Азимилид: Механизм действия и антиаритмические свойства.
Azimilide
Азимилид: антиаритмический препарат III класса для лечения нарушений сердечного ритма. Влияет на реполяризацию, удлиняет потенциал действия и рефрактерный период.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Азимилид – это антиаритмический препарат класса III (применяется для контроля нарушений сердечного ритма). Препараты из этой неоднородной группы воздействуют на реполяризацию, удлиняя продолжительность потенциала действия и рефрактерный период. Они также замедляют частоту спонтанной деполяризации автоматических водителей ритма, уменьшая крутизну диастолической деполяризации. Они сдвигают порог возбудимости к нулю или гиперполяризуют мембранный потенциал. При этом каждый препарат обладает собственными характеристиками и, следовательно, различным механизмом действия.
Azimilide is a class ΙΙΙ antiarrhythmic drug (used to control abnormal heart rhythms). The agents from this heterogeneous group have an effect on the repolarization, they prolong the duration of the action potential and the refractory period. Also they slow down the spontaneous discharge frequency of automatic pacemakers by depressing the slope of diastolic depolarization. They shift the threshold towards zero or hyperpolarize the membrane potential. Although each agent has its own properties and will have thus a different function.
Потенциал сердца
Азимилида дигидрохлорид является хлорофенилфуранильным соединением, замедляющим реполяризацию сердца и удлиняющим QT-интервал электрокардиограммы. Удлинение реполяризации предсердий или желудочков может обеспечить антиаритмический эффект у пациентов с нарушениями сердечного ритма, и это являлось основным направлением в клинической разработке азимилида. В редких случаях чрезмерное удлинение реполяризации желудочков под действием азимилида может привести к предрасположенности к развитию тяжелых желудочковых аритмий. Наиболее поздние клинические исследования изучали применение азимилида для снижения частоты и тяжести аритмий у пациентов с имплантированными кардиостимуляторами-дефибрилляторами, где редкие проаритмические события купируются устройством.
Azimilide dihydrochloride is a chlorophenylfuranyl compound, which slows repolarization of the heart and prolongs the QT interval of the electrocardiogram. Prolongation of atrial or ventricular repolarization can provide an anti arrhythmic benefit in patients with heart rhythm disturbances, and this has been the primary interest in the clinical development azimilide. In rare cases, excessive prolongation of ventricular repolarization by azimilide can result in predisposition towards severe ventricular arrhythmias. Most recent clinical trials have investigated the use of azimilide in reducing the frequency and severity of arrhythmias in patients with implanted cardiac pacemakers defibrillators, where rare pro arrhythmic events are rescued by the device.
Ионные токи
Действие азимилида направлено на различные токи, присутствующие в предсердных и желудочковых кардиомиоцитах. Он преимущественно блокирует IKr и IKs, оказывая значительно меньшее влияние на INa, ICa, INCX и IK. IKr (быстрый) и IKs (медленный) – это внутренние выпрямляющие токи калия, ответственные за реполяризацию кардиомиоцитов к концу потенциала действия сердца. Для блокирования тока IKs требуется несколько более высокая концентрация азимилида. Оба вида блокировки приводят к увеличению интервала QT и пролонгации рефрактерных периодов предсердий и желудочков. Азимилид блокирует hERG-каналы (кодирующие ток IKr) с аффинностью, сопоставимой с аффинностью блокировки каналов KvLQT1/minK (кодирующих ток IKs). Этот блок демонстрирует обратную зависимость от частоты активации, то есть эффект блокирования канала ослабевает при увеличении частоты импульсов клетки. Возможное объяснение – взаимодействие азимилида с ионами K+ вблизи сайта связывания в ионном канале. Однако, наблюдается и агонистический эффект, зависящий от напряжения. Это двойной эффект: деполяризация низкого уровня вблизи порога активации увеличивает амплитуду тока, а более сильная деполяризация – подавляет ее. Эффект проявляется снаружи клеточной мембраны и не зависит от G-белков или активности киназ внутри клетки. Азимилид связывается с внеклеточным доменом hERG-канала, вызывая конформационные изменения и ингибирование тока. Это изменение облегчает открытие активационного ворота при деполяризации низкого уровня. Азимилид имеет два отдельных сайта связывания в hERG-канале: один для реализации антагонистической функции, а другой – для агонистической функции.
The action of azimilide is directed to the different currents present in atrial and ventricular cardiac myocytes. It principally blocks IKr, and IKs, with much weaker effects on INa, ICa, INCX and IK. Ach. The IKr(rapid)and IKs (slow) are inward rectifier potassium currents, responsible for repolarizing cardiac myocytes towards the end of the cardiac action potential. A somewhat higher concentration of azimilide is needed to block the IKs current. Both blockages result in an increase of the QT interval and a prolongation of atrial and ventricular refractory periods. Azimilide blocks hERG channels (which encode the IKr current) with an affinity comparable to that with which KvLQT1 / minK channels (which encode the IKs current) are blocked. This block exhibits reverse use dependence, i. e. the channel blocking effect wanes at faster pulsing rates of the cell. A possible explanation is an interaction of azimilide with K+ close to its binding site in the ion channel. However, there is an agonist effect as well, which is a voltage dependent effect. This is a dual effect, a low voltage depolarization near the activation threshold will increase the current amplitude and higher depolarizing voltages will suppress the current amplitude. The effect comes from outside of the cell membrane and does not depend on G proteins or kinase activity inside the cell. Azimilide binds on the extracellular domain of the hERG channel, this propagates a conformational change and inhibits the current. This change makes the activation gate open more easily by low voltage depolarization. Azimilide has two separate binding sites in hERG channel, one for its antagonist function and the other for the agonist function.
Фармакология
Азимилид изучался на предмет его антиаритмического эффекта: он восстанавливает и поддерживает синусовый ритм у пациентов с предсердными аритмиями, а также снижает частоту и тяжесть желудочковых аритмий у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами. Наиболее важным нежелательным эффектом азимилида является торсада де Пуант, являющаяся формой желудочковой тахикардии.
Azimilide has been studied for its anti arrhythmic effects: its converts and maintains sinus rhythm in patients with atrial arrhythmias; and it reduces the frequency and severity of ventricular arrhythmias in patients with implanted cardioverter defibrillators. Azimilide's most important adverse effect is torsades de pointes, which is a form of ventricular tachycardia.