Введение
Химическое соединение
Диэтиленгликоль (DEG) – это органическое соединение с формулой (HOCH2CH2)2O. Это бесцветная, практически не имеющая запаха и гигроскопичная жидкость со сладковатым вкусом. Это димер этиленгликоля, состоящий из четырех атомов углерода. Он смешивается с водой, спиртом, эфиром, ацетоном и этиленгликолем. Он может входить в состав различных потребительских товаров, а также может являться загрязнителем. DEG также неправомерно использовался для подслащивания вина и пива, а также для повышения вязкости пероральных и наружных фармацевтических препаратов. Его применение стало причиной многочисленных эпидемий отравлений с начала XX века. "Диэтиленгликоль получают как побочный продукт при производстве этиленгликоля (MEG) и триэтиленгликоля. В промышленности, как правило, стремятся к максимальному производству MEG. Этиленгликоль является продуктом с наибольшим объемом производства среди гликолей и используется в самых разных областях. Доступность DEG будет зависеть от спроса на производные от основного продукта – этиленгликоля, а не от потребностей рынка DEG."
Применение
Диэтиленгликоль используется в производстве насыщенных и ненасыщенных полиэфирных смол, полиуретанов и пластификаторов. Он также входит в состав тормозных жидкостей, смазочных материалов, средств для снятия обоев, растворов для создания искусственного тумана и дымки, а также топлива для отопления и приготовления пищи. Некоторые данные указывают на то, что LD50 для взрослых составляет около 1 мл/кг (во многих странах). Кодекс федеральных правил США допускает содержание не более 0,2% диэтиленгликоля в полиэтиленгликоле при его использовании в качестве пищевой добавки. Правительство Австралии не допускает использование диэтиленгликоля в качестве пищевой добавки из-за его токсичности; его допускается только в концентрации менее 0,25% по массе в полиэтиленгликоле (PEG) в качестве примеси, даже в зубной пасте. Диэтиленгликоль обладает "умеренной до низкой" острой токсичностью в экспериментах на животных. LD50 для мелких млекопитающих составляет от 2 до 25 г/кг, что менее токсично, чем у этиленгликоля, но все же может вызывать токсические эффекты у человека (только при высоких концентрациях). Существует мнение, что диэтиленгликоль может представлять большую опасность для человека, чем следует из данных о пероральной токсичности, полученных на лабораторных животных.
Поглощение и распределение
Основной путь всасывания – пероральное поступление. Дермальное всасывание очень низкое, если только вещество не вводится на поврежденную кожу или через поврежденные кожные покровы. После поступления внутрь ДЭГ всасывается через желудочно-кишечный тракт и распространяется с кровотоком по всему организму, достигая пиковых концентраций в крови в течение 30–120 минут. В печени ДЭГ метаболизируется ферментами. Основной причиной токсичности этиленгликоля является накопление гликолевой кислоты в организме, однако накопление кристаллов оксалата кальция в почках также может привести к острой почечной недостаточности. Этанол: этанол является конкурентным субстратом АДГ. Для обеспечения достаточной насыщенности фермента необходимо поддерживать постоянную концентрацию в крови 1–1,5 г/л (что соответствует 0,5–0,75 мг/л в выдыхаемом воздухе). Следует ввести начальную дозу 0,6–0,7 г этанола на килограмм массы тела (приблизительно 0,8 мл/кг или 0,013 фл. унции/фунт). Это вызовет интоксикацию этанолом. Для предотвращения неблагоприятных эффектов необходимо регулярно контролировать уровень вещества в сыворотке крови и корректировать дозировку.
1937 Инцидент в Массенгилле (США)
В 1937 году компания S. E. Massengill Co. (фармацевтическая компания из штата Теннесси) произвела сульфаниламид, растворенный в диэтиленгликоле, чтобы создать жидкую форму этого лекарства. Компания провела испытания нового продукта, "Эликсир сульфаниламида", на вязкость, внешний вид и запах. В то время законодательство о пищевых продуктах и лекарствах не требовало проведения токсикологических исследований перед выпуском препарата в продажу. Когда в сентябре и октябре в 15 штатах погибли 105 человек, расследование привело к эликсиру, и был выявлен токсический потенциал этого химического вещества. Этот случай послужил толчком к принятию Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметике 1938 года. Этот закон, хотя и неоднократно изменялся в последующие годы, и по сей день остается основой полномочий FDA в области регулирования.
1969 Южная Африка
В Кейптауне (Южная Африка) у семи детей развились рвота, диарея и обезвоживание, приведшие к острой почечной недостаточности после приема безрецептурных седативных препаратов. Вскоре у пациентов стали отмечаться анурия, кислотное дыхание, гепатомегалия и отсутствие реакции на внешние раздражители. Пациентам проводилась инфузионная терапия и коррекция ацидоза, однако некоторым не удалось спасти жизнь. При вскрытии было выявлено повреждение почек и печени, а лабораторные исследования показали наличие диэтиленгликоля (DEG) вместо пропиленгликоля в седативных препаратах.
1985 Скандал с вином (Австрия)
В июле 1985 года в австрийских винах было обнаружено до 1000 частей на миллион диэтиленгликоля (DEG), что придавало им приятную сладость. Австрийское вино было запрещено во многих странах, и Бюро по алкоголю, табаку, огнестрельному оружию и взрывчатым веществам США (ATF) начало проверять все импортируемые вина. В ноябре газета The New York Times опубликовала сообщение об отзыве вина, выпущенное федеральным правительством после того, как ATF проверило 1000 бутылок. В 45 австрийских, 5 немецких и 12 итальянских винах был обнаружен диэтиленгликоль. Некоторые вина содержали менее 10 частей на миллион DEG – незначительное количество, которое не поддавалось обнаружению при лабораторном анализе в Европе. Это послужило причиной установки более чувствительного лабораторного оборудования в лабораториях Banafi в Италии и ужесточения правил регулирования алкогольной продукции в Австрии. После отзыва миллионов бутылок вина австрийское правительство столкнулось с трудностями в поиске способа утилизации продукции. В сентябре 1986 года Министерство общественных работ начало испытания смеси вина с солью для борьбы с гололедом зимой. Первичные результаты показали, что эта смесь была эффективнее, чем использование только соли. В следующем году австрийская электростанция (Österreichische Draukraftwerke) в Каринтии объявила о разработке технологии получения энергии путем сжигания 30 миллионов литров зараженного вина.
1986 Индия
В больнице в Бомбее, Индия, пациенты были госпитализированы для лечения различных заболеваний. Врачи назначали глицерин из-за его осмотического диуретического эффекта, но у пациентов начала развиваться почечная недостаточность. Четырнадцать пациентов подверглись гемодиализу, но лечение оказалось неэффективным. В результате этого инцидента погибли 21 пациент, и было обнаружено, что глицерин содержал 18,5% об./об. DEG.
1990 Нигерия
В течение летних месяцев 47 детей были госпитализированы в университетскую больницу Джоса в Нигерии с анурией, лихорадкой и рвотой. Позднее у детей развилась острая почечная недостаточность, и они умерли. Все дети принимали сироп парацетамола (ацетаминофена) для лечения инфекций верхних дыхательных путей, связанных с малярией. После того, как врачи выявили подозрительный сироп парацетамола, образцы были отправлены в Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) в США, где было обнаружено наличие DEG. Предполагалось, что DEG использовался в качестве заменителя пропиленгликоля, и этот случай побудил правительство Нигерии разработать руководства по контролю качества фармацевтической продукции.
1990-1992 гг. в Бангладеш
В Бангладеш в период с 1990 по 1992 год у 339 детей развилась почечная недостаточность, и большинство из них умерли после приема сиропа парацетамола (ацетаминофена), загрязненного диэтиленгликолем. Эта вспышка вынудила правительство запретить продажу эликсиров парацетамола в декабре 1992 года, что привело к снижению числа госпитализаций пациентов с почечной недостаточностью на 53% и госпитализаций по причине необъяснимой почечной недостаточности на 84%.
1992 Аргентина
Сироп из прополиса, изготовленный лабораторией Huilen в Буэнос-Айресе, Аргентина, содержал от 24 до 66,5% ДЭГ и привел к смерти 29 человек.
1995-1996 гг. Гаити
В самой бедной стране Западного полушария вспышки заболеваний не регистрируются, если они не носят массовый или необычный характер. С ноября 1995 года по июнь 1996 года в университетскую больницу Порт-о-Пренс (Гаити) поступило почти 109 детей с острой почечной недостаточностью. К июню 1996 года, не имея представления о причине эпидемии, представитель Панамериканской организации здравоохранения (ПАХО) на Гаити обратился во Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ, материнскую организацию ПАХО), и ВОЗ запросила у Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) провести расследование. Ведущий следователь CDC, доктор Кэтрин О'Брайен, провела исследование «случай-контроль» для выявления возможных зацепок в эпидемии. Исследование выявило тесную связь между употреблением двух местных жидких препаратов ацетаминофена (Afebril и Valodon) и заболеванием. Лабораторные анализы, проведенные в CDC образцов, взятых у родителей, показали значительное загрязнение диэтиленгликолем (DEG). Завод-производитель лекарств Pharval впоследствии был обследован доктором Джоэлем Селаникио (также из CDC и однокурсником Кэтрин О'Брайен по Службе эпидемиологической разведки). Анализ образцов лекарств, взятых на заводе как CDC, так и независимой коммерческой лабораторией из Майами, выявил загрязнение DEG в концентрации 16,4% и выше. С использованием доступных технологий того времени, CDC установил, что глицерин, использованный при приготовлении сиропа, был загрязнен примерно 24% DEG. В конце июня 1996 года FDA обнаружила поддельный глицерин, прослеживаемый до компании Chemical Trading and Consulting (немецкий брокер), которая приобрела 72 бочки сиропа у голландской компании Vos B. V. Записи Vos показали, что сироп был закуплен у Sinochem International Chemicals Company через немецкого трейдера Metall Chemie. В июле 1996 года посольство США в Китае обратилось в Sinochem с запросом о предоставлении списка китайских производителей глицерина, но компания отказалась раскрывать имена. Лишь в сентябре 1996 года Sinochem сообщила название производителя загрязненного сиропа, указав фабрику тонкой химии Tianhong. Пока FDA пыталась выяснить адрес Tianhong, китайские чиновники неохотно шли на сотрудничество. Спустя полтора года после начала отслеживания отравленных партий FDA инспектор Тед Сзе наконец посетил фабрику тонкой химии Tianhong в Даляне, на северо-востоке Китая. Оказавшись внутри, он обнаружил, что делать нечего: завод уже был закрыт. Власти Нидерландов наложили на Vos B. V. штраф в размере 250 000 долларов за то, что компания не уведомила никого, когда провела анализ сиропа и обнаружила примеси.
2006 Панама
В конце сентября 2006 года больница Арнульфо Ариаса Мадрида в городе Панама стала переполняться пациентами с противоречивыми симптомами. Симптомы напоминали синдром Гийена-Барре, но эти пациенты также теряли способность к мочеиспусканию – симптом, нехарактерный для этого синдрома. Уровень смертности от этой таинственной болезни приближался к 50%, после чего руководство больницы приняло решение изолировать всех заболевших в отдельную палату, чтобы врачи могли обмениваться наблюдениями и выдвигать теории. Вскоре в больницы других городов начали поступать пациенты. Врачи не могли понять, что происходит: загадочная болезнь поражала пожилых людей с гипертонией и диабетом в анамнезе. Примерно половина из них принимала лизиноприл (препарат для снижения артериального давления), а многие с трудом могли вспомнить, принимали ли они какие-либо другие лекарства. 46 бочек сиропа были закуплены Лабораториями социального страхования через панамского посредника Grupo Comercial Medicom, который приобрел продукт у испанской компании Rasfer Internacional. Фактически, Rasfer получила продукт от CNSC Fortune Way, а та, в свою очередь, – от фабрики Taixing Glycerine Factory. По просьбе Соединенных Штатов Государственное управление по контролю за продуктами и лекарствами Китая провело расследование деятельности Taixing Glycerine Factory и CNSC Fortune Way, но пришло к выводу, что эти предприятия не подпадают под их юрисдикцию, поскольку фабрика не имеет сертификата на производство лекарственных средств. Taixing продавала сироп под названием "TD глицерин", что не было понятно ни китайским инспекторам, ни испанским медикам. К сожалению, аббревиатура "TD" использовалась Taixing для китайского слова "тидай", означающего "заменитель". В августе 2009 года Верховный суд принял решение передать материалы дела о диэтиленгликоле в Прокуратуру для дальнейшего расследования. В следующем месяце токсикологическое отделение Института судебной медицины и криминалистики опубликовало список из 1155 имен, лекарства которых при анализе оказались положительными на содержание DEG. Из общего числа собранных 6000 флаконов было проанализировано лишь около 3000. Прокурор призвал пострадавших граждан обратиться в Прокуратуру для обновления официального дела и проведения дополнительных медицинских экспертиз. The New York Times сообщила, что правительство Китая закрыло Taixing, а CNSC Fortune Way, также принадлежащая китайскому правительству, не была подвергнута санкциям. Испанские власти преследуют по закону Асунсьон Криадо, генерального директора Rasfer Internacional, S. A., и ожидают прибытия для слушаний панамских граждан Рене Лучани (бывший директор социального страхования) и Джессики Родригес (бывший национальный директор по закупкам). Тем временем в Панаме Де ла Круз, законный представитель компании Medicom, остается в заключении под стражей до суда. Еще семнадцать человек были обвинены в связи с этим инцидентом. Панама ожидает экстрадиции Криадо для проведения слушания. Этот случай побудил CDC разработать стандартизированную методологию для идентификации DEG, надеясь на более оперативную реакцию в будущем. Агентство также выявило DEG в моче как биомаркер воздействия диэтиленгликоля. К июню 2011 года число подтвержденных смертей, согласно официальному списку, возросло до 219 человек.
2007 Мировой инцидент с зубной пастой
В мае 2007 года панамский гражданин Эдуардо Ариас обнаружил зубную пасту стоимостью 59 центов, на которой было указано содержание DEG. Панамские власти отследили происхождение зубной пасты до местной компании в зоне свободной торговли Колон. На самом деле, компания закупила продукт в Китае и уже успела реэкспортировать зубную пасту в Коста-Рику, Доминиканскую Республику и Гаити, что послужило причиной для выпуска Панамой местного предупреждения. К концу месяца китайское правительство взяло на себя обязательство расследовать "предположительно" зараженную зубную пасту, отозванную в Панаме и Доминиканской Республике, но заявило, что согласно исследованию, проведенному в 2000 году, зубная паста с содержанием 15,6% не представляет опасности. 1 июня 2007 года FDA предупредило потребителей воздержаться от использования зубной пасты из Китая, хотя информации о ее попадании в США не было, и начало тестирование всей импортируемой китайской зубной пасты. Через несколько дней Colgate Palmolive обнаружила контрафактную зубную пасту со своим названием, содержащую DEG, в магазинах с низкими ценами в Нью-Йорке, Нью-Джерси, Пенсильвании и Мэриленде. На упаковке зубной пасты было указано "Произведено в Южной Африке" и содержались орфографические ошибки, такие как "isclinically", "SOUTH AFRLCA" и "South African Dental Assoxiation". Несмотря на отсутствие сообщений о пострадавших, несколько жителей восточной части США сообщили о головных болях и боли после использования продукта. Впоследствии выяснилось, что значительное количество тюбиков с ядом попало в психиатрические больницы, тюрьмы, центры содержания несовершеннолетних правонарушителей, другие больницы и множество других государственных учреждений. В июле 2007 года органы здравоохранения Великобритании обнаружили поддельную зубную пасту Sensodyne, продававшуюся на блошином рынке в Дербишире. Вскоре другие страны также начали отзыв китайской зубной пасты: Белиз, Канада, Мозамбик, Саудовская Аравия, Новая Зеландия, Испания, Италия, Япония и Ирландия, а также поставщик отелей из Индианаполиса, штат Индиана, США, который распространял китайскую зубную пасту на Барбадосе, в Бельгии, на Бермудских островах, в Великобритании, Канаде, Доминиканской Республике, Франции, Германии, Ирландии, Италии, Мексике, Испании, Швейцарии, на островах Теркс и Кайкос, в Объединенных Арабских Эмиратах и Соединенных Штатах. То, что началось как местная тревога, выявило глобальную проблему, затронувшую более 30 стран и свыше тридцати брендов. Всемирный резонанс заставил китайские власти запретить использование диэтиленгликоля в производстве зубной пасты.
2008 Нигерия
В конце ноября 2008 года младенцы начали умирать, у них развивались необъяснимая лихорадка и рвота. Расследование выявило, что все они принимали лекарство My Pikin Baby – смесь для облегчения прорезывания зубов, содержащую диэтиленгликоль. Этот яд стал причиной смерти как минимум 84 нигерийских детей в возрасте от двух месяцев до семи лет. Правительство Нигерии установило, что диэтиленгликоль был приобретен у нелицензированного поставщика химических веществ в Лагосе, который продал его местному фармацевтическому производителю. Компания Barewa Pharmaceuticals была закрыта, а продукция изъята из продажи. Также было арестовано 12 человек, причастных к этому инциденту. Поскольку это был второй случай с фальсифицированным глицерином, Национальное агентство по контролю за продуктами и лекарствами Нигерии (NAFDAC) приняло политику нетерпимости к контрафактной продукции.
2019/2020 Бразилия
В декабре 2019 года у жителей города Белу-Оризонте, изначально всех из одного района, стали проявляться симптомы, такие как тошнота, рвота, боль в животе, острая почечная недостаточность, паралич лицевого нерва, нечеткость зрения, временная слепота и изменения чувствительности. 17 января полиция подтвердила четвертый случай смерти с симптомами, соответствующими отравлению DEG, и обнаружила загрязнение DEG в восьми марках пива, произведенного на одной и той же пивоварне. 9 июня полиция предъявила обвинения 11 лицам, включая владельцев и сотрудников пивоварни, в причинении смерти по неосторожности, нанесении телесных повреждений и загрязнении пищевых продуктов. 18 июля в больнице Белу-Оризонте скончался 10-й пострадавший – 65-летний мужчина, который находился на госпитализации с декабря 2019 года из-за отравления.
2022 Индия/Гамбия/Индонезия/Узбекистан
ВОЗ выпустила предупреждение о четырех "загрязненных" индийских детских лекарственных препаратах, произведенных компанией в Сонепате, штат Харьяна, сообщив, что эти препараты, выявленные в Гамбии, потенциально связаны с острыми повреждениями почек и 70 случаями смерти детей в западноафриканской стране. Сиропы от кашля и простуды произведены компанией Maiden Pharmaceuticals Limited в Сонепате, Индия. ВОЗ заявила, что лабораторный анализ образцов каждого из четырех препаратов подтвердил наличие в них неприемлемого количества диэтиленгликоля и этиленгликоля в качестве примесей. Впоследствии, 21 октября 2022 года, в Индонезии было зарегистрировано 99 случаев смерти детей после приема этих сиропов от кашля. В результате власти Индонезии запретили все лекарственные препараты в форме сиропа. Однако они отметили, что сиропы, подозреваемые в связи со смертями в Гамбии, не продавались на территории Индонезии.