Введение
Тип клеточного ответа на стресс
The heat shock response (HSR) is a cell stress response that increases the number of molecular chaperones to combat the negative effects on proteins caused by stressors such as increased temperatures, oxidative stress, and heavy metals. In a normal cell, proteostasis (protein homeostasis) must be maintained because proteins are the main functional units of the cell. Many proteins take on a defined configuration in a process known as protein folding in order to perform their biological functions. If these structures are altered, critical processes could be affected, leading to cell damage or death. The heat shock response can be employed under stress to induce the expression of heat shock proteins (HSP), many of which are molecular chaperones, that help prevent or reverse protein misfolding and provide an environment for proper folding. Protein folding is already challenging due to the crowded intracellular space where aberrant interactions can arise; it becomes more difficult when environmental stressors can denature proteins and cause even more non native folding to occur. If the work by molecular chaperones is not enough to prevent incorrect folding, the protein may be degraded by the proteasome or autophagy to remove any potentially toxic aggregates. Misfolded proteins, if left unchecked, can lead to aggregation that prevents the protein from moving into its proper conformation and eventually leads to plaque formation, which may be seen in various diseases. Heat shock proteins induced by the HSR can help prevent protein aggregation that is associated with common neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Huntington's, or Parkinson's disease.
Ответ теплового шока (HSR) – это клеточный стрессовый ответ, который увеличивает количество молекулярных шаперонов для борьбы с негативным воздействием на белки, вызванным стрессорами, такими как повышенная температура, окислительный стресс и тяжелые металлы. В нормальной клетке необходимо поддерживать протеостаз (белковый гомеостаз), поскольку белки являются основными функциональными единицами клетки. Многие белки принимают определенную конформацию в процессе, известном как сворачивание белка, для выполнения своих биологических функций. Если эти структуры изменяются, это может нарушить критические процессы, приводя к повреждению или гибели клеток. Ответ теплового шока может быть активирован при стрессе для индуцирования экспрессии белков теплового шока (HSP), многие из которых являются молекулярными шаперонами, помогающими предотвратить или обратить вспять неправильное сворачивание белка и обеспечивающими условия для правильного сворачивания. Сворачивание белка уже является сложной задачей из-за переполненного внутриклеточного пространства, где могут возникать нежелательные взаимодействия; оно становится еще сложнее, когда факторы окружающей среды могут денатурировать белки и вызывать еще большее образование неправильных конформаций. Если работы молекулярных шаперонов недостаточно для предотвращения неправильного сворачивания, белок может быть деградирован протеасомой или посредством аутофагии для удаления потенциально токсичных агрегатов. Неправильно свернутые белки, если их не контролировать, могут приводить к агрегации, препятствующей переходу белка в правильную конформацию и в конечном итоге к образованию бляшек, которые могут наблюдаться при различных заболеваниях. Белки теплового шока, индуцированные HSR, могут помочь предотвратить агрегацию белков, связанную с распространенными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона или болезнь Паркинсона.
The heat shock response (HSR) is a cell stress response that increases the number of molecular chaperones to combat the negative effects on proteins caused by stressors such as increased temperatures, oxidative stress, and heavy metals. In a normal cell, proteostasis (protein homeostasis) must be maintained because proteins are the main functional units of the cell. Many proteins take on a defined configuration in a process known as protein folding in order to perform their biological functions. If these structures are altered, critical processes could be affected, leading to cell damage or death. The heat shock response can be employed under stress to induce the expression of heat shock proteins (HSP), many of which are molecular chaperones, that help prevent or reverse protein misfolding and provide an environment for proper folding. Protein folding is already challenging due to the crowded intracellular space where aberrant interactions can arise; it becomes more difficult when environmental stressors can denature proteins and cause even more non native folding to occur. If the work by molecular chaperones is not enough to prevent incorrect folding, the protein may be degraded by the proteasome or autophagy to remove any potentially toxic aggregates. Misfolded proteins, if left unchecked, can lead to aggregation that prevents the protein from moving into its proper conformation and eventually leads to plaque formation, which may be seen in various diseases. Heat shock proteins induced by the HSR can help prevent protein aggregation that is associated with common neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, Huntington's, or Parkinson's disease.
Индукция реакции на тепловой удар
При воздействии факторов стресса окружающей среды клетка должна поддерживать протеостаз. Острое или хроническое воздействие этих вредных условий вызывает цитопротекторный ответ, направленный на стабилизацию протеома. Белки теплового шока (HSP), такие как HSP70, HSP90, HSP60 и другие, присутствуют в клетке в нормальных условиях, но при тепловом стрессе их экспрессия повышается под действием фактора транскрипции HSF1. У позвоночных обнаружены четыре различных фактора транскрипции (HSF 1–4), при этом основным регулятором HSP является HSF1, а у *E. coli* – σ32. В отсутствие связи с ДНК, HSF1 находится в мономерном состоянии, является неактивным и подвергается негативному регулированию со стороны шаперонов. При возникновении стресса эти шапероны высвобождаются из-за появления денатурированных белков, и различные конформационные изменения в HSF1 приводят к его переносу в ядро, где он активируется путем тримеризации. Реакция теплового шока (HSR) не только увеличивает уровень транскрипции HSP, но также включает в себя повышение стабильности мРНК под воздействием стресса, предотвращающее ошибки в мРНК, и усиленный контроль во время трансляции, препятствующий неправильному сворачиванию белков.
Молекулярные шапероны
Молекулярные шапероны обычно определяются как белки, которые связываются с другими белками и помогают им достичь нативной конформации, не присутствуя в конечном состоянии. Шапероны связываются со своим субстратом (то есть, с неправильно свернутым белком) посредством АТФ-зависимого механизма для выполнения определенной функции. Открытые гидрофобные остатки представляют собой серьезную проблему в отношении агрегации белков, поскольку они могут взаимодействовать друг с другом, формируя гидрофобные взаимодействия. Задача шаперонов – предотвратить эту агрегацию, связываясь с остатками или обеспечивая белкам "безопасную" среду для правильного сворачивания. Считается, что белки теплового шока также играют роль в представлении фрагментов белков (или пептидов) на поверхности клетки, помогая иммунной системе распознавать пораженные клетки. Основные HSP, участвующие в HSR, включают HSP70, HSP90 и HSP60. Когда новосинтезируемый белок транслируется, HSP70 способен связываться с гидрофобными областями белка, предотвращая ошибочные взаимодействия до завершения трансляции. Посттрансляционное сворачивание белка происходит циклически, когда белок связывается и высвобождается из шаперона, что позволяет "закапывать" гидрофобные группы и облегчает преодоление энергетического барьера, необходимого для сворачивания в разумные сроки. HSP70 участвует в деагрегации белков, используя вышеупомянутый механизм: шаперон связывается с открытыми гидрофобными остатками и частично или полностью разбирает белок, позволяя HSP70 способствовать правильному повторному сворачиванию. Когда белки выходят за пределы возможности повторного сворачивания, HSP70 может направлять эти потенциально токсичные агрегаты к деградации протеасомой или посредством аутофагии. HSP90 функционируют аналогично HSP70 в отношении повторного сворачивания белков и их утилизации. После связывания "крышки" с шаперонином белок становится свободным внутри ствола для гидрофобного коллапса и достижения стабильной конформации. После удаления "крышки" белок может быть либо правильно свернут и приступить к выполнению своей функции, либо вернуться к HSP, если он все еще свернут некорректно. Эти шапероны устраняют агрегацию и значительно ускоряют сворачивание белка. По словам самого исследователя, открытие стало случайным результатом непреднамеренного повышения температуры в лабораторном инкубаторе. Наблюдения Ритоссы, опубликованные в 1962 году, позже были описаны как "первый известный экологический стресс, непосредственно влияющий на активность генов". Значение этих наблюдений стало более ясным в 1970-х годах, когда в лаборатории Гершеля К. Митчелла был открыт особый класс белков теплового шока, а реакции теплового шока были зарегистрированы в других организмах и признаны универсальными.