Введение

Лекарственные препараты для лечения немелкоклеточного рака легких.

Рак легких

При не поддающемся резекции немелкоклеточном раке легких добавление эрлотиниба к химиотерапии улучшает общую выживаемость на 19%, а выживаемость без прогрессирования (PFS) – на 29% по сравнению с химиотерапией в монорежиме. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило эрлотиниб для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неудачи как минимум одной предшествующей схемы химиотерапии. При раке легких эффективность эрлотиниба продемонстрирована у пациентов как с мутациями EGFR, так и без них, однако он, по-видимому, более эффективен у пациентов с мутациями EGFR. Общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и однолетняя выживаемость сопоставимы со стандартной терапией второй линии (доцетаксел или пеметрексед). Общий показатель ответа приблизительно на 50% выше, чем при стандартной химиотерапии второй линии.

Рак поджелудочной железы

В ноябре 2005 года FDA одобрило эрлотиниб в сочетании с гемцитабином для лечения местно-распространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы.

Резистентность к лечению

Как и в случае с другими конкурентоспособными ингибиторами тирозинкиназ малых молекул, такими как иматиниб при хроническом миелолейкозе, у пациентов быстро развивается устойчивость к терапии. В случае эрлотиниба это обычно происходит в течение 8–12 месяцев от начала лечения. Более 50% случаев устойчивости обусловлены мутацией в ATP-связывающем кармане киназного домена EGFR, заключающейся в замене небольшого полярного остатка треонина на крупный неполярный остаток метионина (T790M). Примерно в 20% случаев лекарственная устойчивость вызвана амплификацией рецептора фактора роста гепатоцитов, которая приводит к ERBB3-зависимой активации PI3K.

Взаимодействия

Эрлотиниб не является субстратом ни для одного из печеночных OATP (OATP1B1 или OATP1B3). Также эрлотиниб не ингибирует транспортёры OATP 1B1 или OATP 1B3. Эрлотиниб преимущественно метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4. Вещества, индуцирующие этот фермент (то есть стимулирующие его продукцию), такие как зверобой продырявленный, могут снижать концентрацию эрлотиниба, а ингибиторы – повышать.

Механизм

Эрлотиниб является ингибитором рецептора фактора эпидермального роста (ингибитором EGFR). Этот препарат разработан вслед за Ирессой (гефитинибом), который был первым препаратом данного класса. Эрлотиниб специфически нацелен на тирозинкиназный рецептор фактора эпидермального роста (EGFR), который характеризуется высокой экспрессией и иногда мутациями при различных видах рака. Он обратимо связывается с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) рецептора. Для передачи сигнала необходимо, чтобы две молекулы EGFR объединились, образуя гомодимер. Затем они используют молекулу АТФ для взаимного трансфосфорилирования по тирозиновым остаткам, что приводит к образованию фосфотирозиновых остатков и привлечению к EGFR белков, связывающих фосфотирозин, для формирования белковых комплексов, которые передают сигнальные каскады в ядро или активируют другие клеточные биохимические процессы. При связывании эрлотиниба с EGFR образование фосфотирозиновых остатков в EGFR становится невозможным, и сигнальные каскады не запускаются.

Общество и культура

В Соединенных Штатах препарат продает Genentech, а в других странах – Roche. Патент на препарат в США истек в 2020 году. В мае 2012 года Окружной суд штата Делавэр вынес решение в пользу OSI Pharmaceutical LLC в споре с Mylan Pharmaceuticals, подтвердив действительность патента на эрлотиниб. В Индии генерическая фармацевтическая компания Cipla оспаривает в суде индийский патент на этот препарат с компанией Roche.