ГМ2-ганглиозидоз, вариант AB: генетика, диагностика и прогноз
GM2-gangliosidosis, AB variant
ГМ2 ганглиозидоз (вариант AB): редкое генетическое заболевание, разрушающее нервные клетки. Симптомы схожи с болезнью Тей-Сакса, но с нормальным уровнем фермента.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
ГМ2 ганглиозидоз, вариант АБ – редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток головного и спинного мозга. Его патология схожа с патологией болезни Сандхоффа и болезни Тея-Сакса. Все три заболевания объединяются в группу ганглиозидозов GM2, поскольку каждое из них представляет собой уникальную молекулярную точку нарушения в активации одного и того же фермента – бета-гексозаминидазы. Вариант АБ возникает из-за дефекта гена, кодирующего кофактор бета-гексозаминидазы, называемый GM2-активатором.
GM2 gangliosidosis, AB variant is a rare, autosomal recessive metabolic disorder that causes progressive destruction of nerve cells in the brain and spinal cord. It has a similar pathology to Sandhoff disease and Tay–Sachs disease. The three diseases are classified together as the GM2 gangliosidoses, because each disease represents a distinct molecular point of failure in the activation of the same enzyme, beta hexosaminidase. AB variant is caused by a failure in the gene that makes an enzyme cofactor for beta hexosaminidase, called the GM2 activator.
Симптомы и признаки
Признаки и симптомы ганглиозидоза GM2, вариант AB, идентичны признакам и симптомам младенческой формы болезни Тайсакса, за исключением того, что при анализе на активность ферментов выявляется нормальный уровень гексозаминидазы А. Для данного расстройства характерна офтальмологическая аномалия, называемая вишнево-красным пятном, которую можно обнаружить при обследовании глаз. Это вишнево-красное пятно – то же самое, что впервые описал Уоррен Тей в 1881 году, обнаружив случай болезни Тайсакса, и имеет ту же причину возникновения. Прогноз при варианте AB аналогичен прогнозу при младенческой форме болезни Тайсакса. Дети с вариантом AB умирают в младенчестве или раннем детском возрасте.
Signs and symptoms of GM2 gangliosidosis, AB variant are identical with those of infantile Tay–Sachs disease, except that enzyme assay testing shows normal levels of hexosaminidase A. An ophthalmological abnormality called a cherry red spot, which can be identified with an eye examination, is characteristic of this disorder. This cherry red spot is the same finding that Warren Tay first reported in 1881, when he identified a case of Tay–Sachs disease, and it has the same etiology. The prognosis for AB variant is the same as for infantile Tay–Sachs disease. Children with AB variant die in infancy or early childhood.
Причина
Мутации в гене GM2A вызывают ганглиозидоз GM2, вариант AB. Это состояние наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген GM2A содержит инструкции для производства белка, называемого активатором GM2. Этот белок необходим для нормальной работы бета-гексозаминидазы А, критически важного фермента нервной системы, который расщепляет липид, называемый ганглиозидом GM2. Если мутации в обоих аллелях этого локуса нарушают активность активатора GM2, бета-гексозаминидаза А не может выполнять свою нормальную функцию. В результате ганглиозиды накапливаются в центральной нервной системе, вмешиваясь в нормальные биологические процессы. Прогрессирующее повреждение, вызванное накоплением ганглиозидов, приводит к гибели нервных клеток. Исследования активности ферментов у пациентов с ТСД выявили несколько необычных ложноотрицательных результатов – у пациентов, у которых развилось заболевание, но при этом активность ферментов была в норме. В других случаях у родителей, не выявленных как носители ТСД, рождались дети, заболевшие симптомами классической инфантильной формы ТСД. В конечном итоге было установлено, что ганглиозидоз GM2 может быть вызван мутациями в трех различных генах, одним из которых является ген, кодирующий активаторный белок. Заболевание, вызванное мутацией, инактивирующей этот белок, получило название вариант AB. В 1992 году сам ген GM2A был локализован на 5-й хромосоме, а точное местоположение локуса было определено в следующем году.
Mutations in the GM2A gene cause GM2 gangliosidosis, AB variant. This condition is inherited in an autosomal recessive pattern. The GM2A gene provides instructions for making a protein called the GM2 activator. This protein is required for the normal function of beta hexosaminidase A, a critical enzyme in the nervous system that breaks down a lipid called GM2 ganglioside. If mutations in both alleles at this locus disrupt the activity of the GM2 activator, beta hexosaminidase A cannot perform its normal function. As a result, gangliosides accumulate in the central nervous system until they interfere with normal biological processes. Progressive damage caused by buildup of gangliosides leads to the destruction of nerve cells. Enzyme assay tests of TSD patients revealed a few unusual false negative cases, patients who developed the disease, yet had normal enzyme activity. In other cases, parents who had not tested as carriers for TSD had children who nevertheless became ill with the symptoms of classic infantile TSD. It was eventually determined that GM2 gangliosidosis could be caused by mutations on three distinct genes, one of which was an activator protein. Disease caused by a mutation that disables this protein was termed AB variant. In 1992, the GM2A gene itself was localized to chromosome 5, and the precise locus was determined the following year.