Введение
Редкий и высокоагрессивный рак кожи
Карцинома клеток Меркель (ККМ) – редкий и агрессивный рак кожи, возникающий примерно у трех человек на миллион населения. Он также известен как кожная АПУДома, первичная нейроэндокринная карцинома кожи, первичная мелкоклеточная карцинома кожи и трабекулярная карцинома кожи. Факторы, способствующие развитию ККМ, включают полиомавирус клеток Меркель (MCPyV или MCV), ослабленный иммунитет и воздействие ультрафиолетового излучения. Карцинома клеток Меркель обычно возникает на голове, шее и конечностях, а также в перианальной области и на веках. Чаще всего она встречается у людей старше шестидесяти лет, у людей европеоидной расы и у мужчин. ККМ реже встречается у детей. Хотя ККМ может возникать практически в любой части тела, наиболее часто она обнаруживается в областях, подверженных воздействию солнца, таких как голова, шея или конечности. Пять ключевых признаков ККМ были обобщены в 2008 году в аббревиатуре AEIOU (асимптоматичность/отсутствие болезненности, быстрое расширение, иммуносупрессия, возраст старше 50 лет и участок, подверженный воздействию ультрафиолета у человека со светлой кожей). У 90% случаев ККМ наблюдается три или более из этих признаков. Карциномы клеток Меркель были описаны у детей, однако педиатрические случаи крайне редки. ККМ склонна к локальному инвазивному росту, проникая в подкожно-жировую клетчатку, фасцию и мышцы, и обычно метастазирует на ранних стадиях развития, чаще всего в регионарные лимфатические узлы. ККМ также агрессивно распространяется через кровеносные сосуды в различные органы, особенно в печень, легкие, головной мозг и кости.
Ячейка происхождения
Хотя карцинома Меркеля (КМ) изначально была названа в честь клеток Меркеля из-за гистологического и физиологического сходства между КМ и этими клетками, клеточный предшественник КМ долгое время является предметом оживленных дебатов. Клетки Меркеля – это высокоспециализированные клетки, функционирующие как рецепторы давления в эпидермисе. Происхождение самих клеток Меркеля также обсуждается, предполагается, что они происходят из клеток нервного гребня или эпидермальных прогениторных клеток. КМ похожа на клетки Меркеля по гистологическому строению (см. ниже: Диагностика) и разделяет с ними многие иммуногистохимические маркеры, включая эпидермальный маркер цитокератин 20 и нейроэндокринные маркеры синаптофизин и хромогранин А. Более того, ионный канал Piezo2 и фактор транскрипции Atoh1, оба специфичные для клеток Меркеля, также экспрессируются в КМ. Однако было предложено, что КМ может происходить из предшественника клеток Меркеля, после чего приобретает характеристики, сходные с таковыми у клеток Меркеля. Одним из таких предшественников является человеческий фибробласт. Доказательства в пользу фибробластного предшественника включают его локализацию в дерме, которая считается основным местом возникновения КМ. Кроме того, эксперименты in vitro показали, что фибробласты не только поддерживают инфекцию полиомавирусом клеток Меркеля (MCV), но и могут быть индуцированы к фенотипу КМ при экспрессии вирусных белков. Однако другие утверждают, что КМ, вероятно, происходит из эпителиального предшественника, учитывая ее частое присутствие в смешанных опухолях, включая эпителиальные новообразования, такие как плоскоклеточный рак. Хотя эпителиальные клетки обычно не встречаются в дерме, волосяные фолликулы содержат эпителиальные клетки, которые, как было показано, обладают онкогенным потенциалом, и поэтому были предложены в качестве возможного места для предшественника КМ. Наконец, наличие В-клеточных поверхностных маркеров на КМ, а также высокая корреляция между КМ и лимфоматозными раками В-клеток также привели к предположению, что КМ может иметь общего предшественника с В-клетками. Однако, учитывая различия в физиологии и прогнозе между MCV-положительной и MCV-отрицательной КМ (см. ниже), некоторые предполагают, что эти два подтипа КМ могут на самом деле происходить из разных прогениторных клеток. В патофизиологии КМ участвуют несколько факторов, включая MCV, воздействие ультрафиолетового излучения (УФ) и ослабление иммунной функции.
Полиомавирус клеток Меркель
MCV – это небольшой вирус с двухцепочечной ДНК, который, как считается, играет важную роль в развитии большинства случаев MCC. Примерно 80% опухолей MCC инфицированы MCV, при этом вирус интегрируется в геном хозяина в моноклональном паттерне. Последующие исследования подтвердили интеграцию генома MCV в геном опухолевых клеток MCC. Ключевыми для понимания патогенности MCV являются два вирусных белка, экспрессируемых в инфицированных клетках, известные как большой T-антиген (LT) и малый T-антиген (sT). Как правило, у пациентов, инфицированных MCV, наблюдается низкий уровень антител к белку LT, возможно, из-за наличия домена ядерной локализации в его C-конце, который ограничивает его распространение в клетке. Однако интеграция вирусного генома в геном хозяина может приводить к усечению белка LT вблизи этого домена. Это служит двум онкогенным целям: во-первых, предотвращает успешную репликацию вируса, которая привела бы к лизису инфицированной клетки; во-вторых, перераспределяет белок LT в цитоплазму, где он может взаимодействовать с цитоплазматическими сигнальными путями. Показано, что N-концевой мотив LXCXE белка LT взаимодействует с известным онкогеном Rb и сохраняется в других вирусах, вызывающих рак. Считается, что это связано с неспособностью организма эффективно бороться с инфекцией или реактивацией MCV. Обширные данные, подтверждающие важность иммунной функции в патогенезе MCC, были использованы для разработки иммунотерапевтических подходов, которые обсуждаются ниже.
Диагноз
Диагностика МКК начинается с клинического осмотра кожи и лимфатических узлов для выявления подозрительных областей, требующих дальнейшего обследования. Окончательный диагноз ставится на основании исследования биопсийной ткани для определения ее гистопатологических признаков.
Лечение
Карцинома клеток Меркеля обычно лечится хирургическим вмешательством и лучевой терапией; иммунотерапия применяется при распространенном заболевании. Если пациенту назначают иммуносупрессивные препараты, их дозу стараются максимально снизить. Роль хирургического лечения в значительной степени историческая и сводится к проведению биопсии. Прямых сравнительных исследований двух стратегий лечения не проводилось, и в их отсутствие хирурги чаще всего выполняют эксцизионную биопсию перед направлением на лучевую терапию для полного удаления карциномы клеток Меркеля. Карцинома клеток Меркеля исключительно чувствительна к лучевой терапии. Согласно выводам, сделанным в опубликованных исследованиях в сообществе радиационной онкологии, оптимальным методом лечения карциномы клеток Меркеля является лучевая терапия как самостоятельный метод.
Эпидемиология
Карцинома клеток Меркель чаще всего встречается у людей европеоидной расы в возрасте от 60 до 80 лет. Заболеваемость у мужчин примерно в два раза выше, чем у женщин. Это редкий тип рака кожи, с показателем заболеваемости в 2013 году всего 0,7 случая на 100 000 населения в США. По данным на 2005 год, ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется около 2500 новых случаев карциномы клеток Меркель. Подобно меланоме, заболеваемость карциномой клеток Меркель в США быстро растет. С 2006 года известно, что наличие других злокачественных новообразований значительно повышает риск развития карциномы клеток Меркель, особенно у пациентов с анамнезом множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза и злокачественной меланомы. Иммуносупрессия, включая ВИЧ-инфекцию или иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов или при аутоиммунных заболеваниях, также может увеличить вероятность развития карциномы клеток Меркель. Термин "клетка Меркель" был введен анатомом Робертом Бонне (1851–1921) в 1878 году. Карцинома клеток Меркель была впервые описана Сирилом Токером в 1972 году. Он сообщил о пяти случаях "трабекулярной карциномы кожи".