Сирек және қауіпті тері қатерлі ісігі

Кіріспе

Сирек кездесетін және өте агрессивті тері қатерлі ісігі

Меркельдік клеткалы карцинома (МКК) – халықтың миллион мүшесіне шамамен үш адамда кездесетін сирек және агрессивті тері қатерлі ісігі. Ол терідегі APUDoma, терідегі бастапқы нейроэндокриндік карцинома, терідегі бастапқы ұсақ клеткалы карцинома және терідегі трабекулярлық карцинома деп те аталады. МКК дамуына себепші факторлар – Меркельдік клеткалық полиомавирусы (MCPyV немесе MCV), әлсіреген иммундық жүйе және ультракүлгін сәулеленуіне ұшырау. Меркельдік клеткалы карцинома көбінесе бас, мойын және аяқ-қолдарда, сондай-ақ перианальды аймақта және қабақта пайда болады. Ол көбінесе алпыстан асқан адамдарда, еуропалық нәсілді адамдарда және ер адамдарда кездеседі. МКК балаларда сирек кездеседі. МКК денеде кез келген жерде пайда болуы мүмкін, бірақ көбінесе күнге көп көрінетін жерлерде, мысалы, бас, мойын немесе аяқ-қолдарда кездеседі. 2008 жылы МКК-ның бес маңызды белгісі AEIOU (асимптоматикалық/сезімталдық жоқтығы, жылдам өсу, иммундық жүйенің әлсіреуі, 50 жастан үлкен жас, және ашық терілі адамдағы ультракүлгін сәулеленген аймақ) аббревиатурасымен жинақталды. МКК жағдайларының 90 пайызында осы белгілердің үш немесе одан да көп саны кездеседі. Меркельдік клеткалы карцинома балаларда да сипатталған, алайда педиатриялық жағдайлар өте сирек. Меркельдік клеткалы қатерлі ісіктер жергілікті түрде, тері астындағы майға, фасцияға және бұлшық етке еніп, әдетте өркендеу кезеңінде, көбінесе аймақтық лимфа түйіндеріне метастаздауға бейім. МКК сонымен қатар қан тамырлары арқылы көптеген ағзаларға, әсіресе бауыр, өкпе, ми және сүйектерге агрессивті таралады.

Түпнұсқа жасушасы

МКК бастапқыда Меркель жасушасы деп аталған, себебі МКК мен Меркель жасушаларының гистологиялық және физиологиялық ұқсастықтары болған. Алайда, МКК-нің жасушалық тегі қатты даулы мәселе болып қала береді. Меркель жасушалары – эпидермисте қысымды сезетін арнайы жасушалар. Меркель жасушаларының пайда болуы да талқыланып, олардың нейро-қабық жасушаларынан немесе эпидермалық жасушалардың алғашқы пішімінен пайда болғаны жөнінде болжамдар бар. МКК гистологиялық тұрғыдан Меркель жасушаларына ұқсас (төменде «Диагностика» бөлімін қараңыз) және көптеген иммуногистохимиялық маркерлерді Меркель жасушаларымен ортақ, соның ішінде эпидермалық маркер цитокератин 20 және нейроэндокриндік маркерлер синаптофизин мен хромогранин А. Сонымен қатар, Piezo2 иондық каналы және Atoh1 транскрипция факторы, екеуі де Меркель жасушаларына тән, МКК-де де табылады. Дегенмен, МКК Меркель жасушасының алғашқы пішімінен пайда болуы мүмкін деген гипотеза бар, осы кезде ол Меркель жасушаларына тән қасиеттерге ие болады. Мұндай алғашқы пішімдердің бірі – адам фибробласты. Фибробласттардың алғашқы пішімі екенін көрсететін дәлелдердің бірі – олардың дермада орналасуы, МКК-нің пайда болу ошағы осы дерма деп есептеледі. Сонымен қатар, in vitro зерттеулер фибробластардың Меркель клеткалық полиомавирусын (МКВ) жұқтыруға ғана емес, сонымен қатар вирустық белоктардың экспрессиясы арқылы МКК фенотипіне ие болуына ықпал ететінін көрсетті. Алайда, кейбір ғалымдар МКК эпителийлік алғашқы пішімнен пайда болады деп санайды, себебі ол эпителийлік неоплазмалар, мысалы, жалпақ жасушалы карцинома сияқты аралас ісіктерде жиі кездеседі. Эпителийлік жасушалар дермада сирек кездессе де, шаш фолликулаларында онкогендік потенциалы бар эпителийлік жасушалар бар, сондықтан олар МКК алғашқы пішімі үшін мүмкін орын ретінде қарастырылады. Соңында, МКК-де В жасушасының беткі маркерлерінің болуы және МКК мен В жасушалы лимфома арасындағы жоғары корреляция МКК-ның В жасушаларымен ортақ тегі болуы мүмкін деген пікірге әкелді. Алайда, MCV+ және MCV- МКК арасындағы физиологиялық және прогноздық айырмашылықтар (төменде қараңыз) кейбір ғалымдарды осы екі МКК субтипінің әртүрлі алғашқы жасушалардан пайда болуы мүмкін деген тұжырымға жеткізді. МКК патофизиологиясында бірнеше факторлар қатысады, соның ішінде МКВ, ультракүлгін сәулесінің (УК) әсері және иммундық функцияның әлсіреуі.

Although MCC was initially named for the Merkel cell due to histologic and physiologic similarities between MCC and Merkel cells, the cellular progenitor of MCC has been a heavily debated question. Merkel cells are highly specialized cells that act as pressure receptors in the epidermis. The origin of Merkel cells themselves is debated and proposed to be derived from neural crest cells or epidermal progenitors. MCC is similar to Merkel cells in its histological appearance (see below: Diagnosis) and shares many immunohistochemical markers with Merkel cells, including epidermal marker cytokeratin 20 and neuroendocrine markers synaptophysin and chromogranin A. Furthermore, the ion channel Piezo2 and transcription factor Atoh1, both specific to Merkel cells, are also expressed by MCC. Instead, it has been proposed the MCC may originate from a Merkel cell precursor, at which point it gains features similar to those of Merkel cells. One such precursor is the human fibroblast. Evidence for a fibroblast precursor includes its location in the dermis, which is thought to be the primary site of origin for MCC. Additionally, in vitro experiments have demonstrated that fibroblasts not only support Merkel cell polyomavirus (MCV) infection but can be induced into having a MCC phenotype by the expression of viral proteins. However, others have argued that MCC likely derives from an epithelial precursor cell due to its frequent presence in mixed tumors including epithelial neoplasms such as squamous cell carcinoma. While epithelial cells are not typically found in the dermis, hair follicles include epithelial cells that have been shown to have oncogenic potential, and have therefore been proposed as a possible site for a MCC precursor. Finally, the presence of B cell surface markers on MCC in addition to the high correlation between MCC and B cell lymphomatous cancers have also led to suggestions that MCC may share a progenitor with B cells. Because of the differences in physiology and prognosis between MCV+ and MCV MCC (see below), however, some have suggested that these two subtypes of MCC may actually derive from different progenitor cells. Several factors are involved in the pathophysiology of MCC, including MCV, ultraviolet radiation (UV) exposure, and weakened immune function.

Меркель жасушалы полиомавирусы

MCV – бұл екі тізбекті ДНК-ның кішкентай вирусы, көптеген МКК дамуына себеп болатыны саналады. МКК ісіктерінің шамамен 80% MCV-мен зарасып, вирус геномдық ұяшыққа моноклоналды үлгіде еніп сіңеді. Содан бері жүргізілген зерттеулер MCV геномының МКК ісіктік жасушаларының геномына интеграцияланғанын көрсетті. MCV патогендігін түсінудегі маңызды рөлді ірі ісік антигені (LT) және кішкентай ісік антигені (sT) деп аталатын, зарасқан жасушаларда өндірілетін екі вирустық ақуыз атқарады. Әдетте, MCV жұқтырған пациенттерде LT ақуызына қатысты антиденелердің деңгейі төмен болады, бұл оның C терминалындағы ядролық локализация домені жасушалық таралуын шектеуімен байланысты болуы мүмкін. Дегенмен, вирус геномын геномдық ұяшыққа енгізу осы доменге жақын LT ақуызының қысқаруына әкелуі мүмкін. Бұл екі онкогендік мақсатқа қызмет етеді: біріншіден, бұл жұқтырған жасушаның лизисіне әкелетін вирус тірілуіне кедеріл келеді. Екіншіден, ол LT ақуызын цитоплазмаға қайта бөледі, онда ол цитоплазмалық сигналданумен өзара әрекеттеседі. LT ақуызының N терминалды LXCXE мотиві белгілі Rb онкогенімен өзара әрекеттеседі және басқа да қатерлі ісіктерге себеп болатын вирустарда сақталады. Бұл дене ағзасының MCV инфекциясынан немесе қайта белсендіруінен қорғана алмауынан туындауы мүмкін деп болжануда. МКК патогенезінде иммундық функцияның маңыздылығын көрсететін деректер жиынтығы төменде талқыланатын иммунотерапияны әзірлеу үшін пайдаланылды.

Диагностика

МКК диагнозы тері мен лимфа түйіндерін клиникалық қарап тексеруден басталады, күдікті аймақтарды қосымша зерттеу үшін анықтау мақсатында. Нақты диагноз қою үшін биопсиялық ұлпаның гистопатологиялық ерекшеліктерін анықтау қажет.

Емдеу

Меркельдік клеткалы карцинома әдетте хирургиялық араласу және сәулемен емдеу арқылы емделеді; иммунотерапия аурудың кеңейген сатысында қолданылады. Егер емделуші адам иммуносупрессивтік препараттар қабылдаса, олардың дозасы мүмкіндігінше төмендетіледі. Хирургияның рөлі көбінесе тарихи тұрғысынан қарастырылады және қазіргі кезде биопсия жасаумен шектеледі. Екі емдеу тәсілінің тиімділігін салыстыратын тікелей зерттеулер жүргізілмеген. Ондай зерттеулердің болмауына байланысты, хирургтар көбінесе Меркельдік клеткалы карциноманы жою үшін сәулемен емдеуге жібермес бұрын экзизиялық биопсия жасауға бейім. Меркельдік клеткалы карцинома сәулеленуге өте сезімтал. Радиациялық онкология саласындағы жарияланған зерттеулердің қорытындысы бойынша, Меркельдік клеткалы карциноманы ең тиімді емдеу – сәулемен емдеуді ғана қолдану.

Эпидемиология

Меркель клеткалы карцинома көбінесе 60-80 жас аралығындағы еуропалықтарда кездеседі. Оның жиілігі еркектерде әйелдерге қарағанда шамамен екі есе жоғары. Бұл тері қатерлі ісігінің сирек түрі, АҚШ-та 2013 жылы 100 000 адамға 0,7 ғана жағдай тіркелді. 2005 жылы АҚШ-та жыл сайын шамамен 2500 жаңа Меркель клеткалы карцинома жағдайы анықталды. Меланома сияқты, АҚШ-та Меркель клеткалы карциноманың жиілігі де жылдам артып келеді. 2006 жылдан бері басқа да бастапқы қатерлі ісіктер Меркель клеткалы карцинома қаупін айтарлықтай арттыратыны белгілі болды, әсіресе бұрын көп миеломасы, созылмалы лимфоциттік лейкемиясы және қатерлі меланомасы болғандарда. Иммундық басу, соның ішінде ВИЧ инфекциясы немесе мүшелер трансплантациясынан кейін немесе аутоиммундық аурулар үшін иммунодепрессанттармен емдеу Меркель клеткалы карцинома даму мүмкіндігін арттырады. 1878 жылы анатомист Роберт Бонне (1851–1921) Меркель жасушасы терминін енгізді. Меркель клеткалы карциноманы алғаш рет 1972 жылы Сирил Токер сипаттады. Ол "терінің трабекулярлық карциномы" деген бес жағдайды хабарлады.