Синтез пирролов по Кнорру

Введение

Химическая реакция

Синтез пирролов Кнорра — широко используемая химическая реакция для синтеза замещенных пирролов (3). Метод заключается во взаимодействии α-аминокетона (1) и соединения, содержащего электронно-акцепторную группу (например, эфир, как показано), находящуюся в α-положении к карбонильной группе (2).

Метод

Для этого механизма требуются цинк и уксусная кислота в качестве катализаторов. Он будет протекать при комнатной температуре. Поскольку α-аминокетоны очень легко самоконденсируются, их необходимо готовить in situ. Обычно это делается из соответствующего оксима через перегруппировку Небера. В исходном синтезе Кнорра использовали два эквивалента этилацетацетата, один из которых превращали в этил-2-оксиминоацетацетат путем растворения его в ледяной уксусной кислоте и медленного добавления одного эквивалента насыщенного водного раствора нитрита натрия при внешнем охлаждении. Затем добавляли цинковую пыль, восстанавливая оксимную группу до амина. Это восстановление потребляет два эквивалента цинка и четыре эквивалента уксусной кислоты. Современная практика заключается в постепенном добавлении оксимного раствора, полученного в результате нитрозирования, и цинковой пыли в хорошо перемешиваемый раствор этилацетацетата в ледяной уксусной кислоте. Реакция экзотермическая, и смесь может достичь точки кипения, если не применять внешнее охлаждение. Полученный продукт, диэтил-3,5-диметилпиррол-2,4-дикарбоксилат, с тех пор называют пирролом Кнорра. В схеме выше R2 = COOEt, а R1 = R3 = Me представляют эту исходную реакцию. Пиррол Кнорра можно модифицировать различными полезными способами. Один эквивалент гидроксида натрия селективно омылит 2-эстер. Растворение пиррола Кнорра в концентрированной серной кислоте с последующим выливанием полученного раствора в воду селективно гидролизует 4-эфирную группу. 5-метильную группу можно окислить до хлорометильной, альдегидной или карбоксильной функциональности различными способами, используя стехиометрический сульфурилхлорид в ледяной уксусной кислоте. В качестве альтернативы, атом азота можно алкилировать. Два эфирных положения можно более плавно дифференцировать, вводя бензильные или трет-бутильные группы через соответствующие ацетоацетатные эфиры. Бензильные группы можно удалить каталитическим гидрогенолизом над палладием на углероде, а третичные бутильные группы – обработкой трифторуксусной кислотой или кипячением в водной уксусной кислоте. R1 и R3 (а также R2 и "Et") можно варьировать, используя соответствующие β-кетоэстеры, которые легко получить синтезом, исходящим из хлорангидридов кислот, кислоты Мелдрума и спирта по выбору. Таким образом, легко получить этиловые и бензиловые эфиры, и реакция примечательна тем, что даже сильно затрудненный трет-бутиловый спирт дает очень высокие выходы в этом синтезе. Леви и Занетти в 1894 году расширили синтез Кнорра, включив в него использование ацетилацетона (2,4-пентандиона) в реакции с этил-2-оксиминоацетацетатом. Результатом стал этил-4-ацетил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат, где "OEt" = R1 = R3 = Me, а R2 = COOEt. 4-ацетильную группу можно легко превратить в 4-этильную группу с помощью восстановления Вольфа-Кишнера (гидразин и щелочь, нагретые), гидрогенолиза или использования диборана. Бензиловые или трет-бутиловые ацетоацетаты также хорошо работают в этой системе, и при тщательном контроле температуры трет-бутиловая система дает очень высокий выход (около 80%). N,N-диалкилпирролы 2 и/или 4-карбоксамиды можно получить, используя N,N-диалкилацетоацетамиды в синтезе. Даже тиоэстеры успешно получали этим методом. Что касается нитрозирования β-кетоэстеров, то, несмотря на многочисленные литературные указания на строгий контроль температуры при нитрозировании, реакция протекает почти как титрование, и смесь можно нагреть до 40 °C без существенного влияния на конечный выход. Механизм синтеза пиррола Кнорра начинается с конденсации амина и кетона с образованием имина. Затем имин таутомеризуется в энамин, за которым следует циклизация, элиминирование воды и изомеризация в пиррол.

The mechanism requires zinc and acetic acid as catalysts. It will proceed at room temperature. Because α aminoketones self condense very easily, they must be prepared in situ. The usual way of doing this is from the relevant oxime, via the Neber rearrangement. The original Knorr synthesis employed two equivalents of ethyl acetoacetate, one of which was converted to ethyl 2 oximinoacetoacetate by dissolving it in glacial acetic acid, and slowly adding one equivalent of saturated aqueous sodium nitrite, under external cooling. Zinc dust was then stirred in, reducing the oxime group to the amine. This reduction consumes two equivalents of zinc and four equivalents of acetic acid. Modern practice is to add the oxime solution resulting from the nitrosation and the zinc dust gradually to a well stirred solution of ethyl acetoacetate in glacial acetic acid. The reaction is exothermic, and the mixture can reach the boiling point, if external cooling is not applied. The resulting product, diethyl 3,5 dimethylpyrrole 2,4 dicarboxylate, has been called Knorr's Pyrrole ever since. In the Scheme above, R2 = COOEt, and R1 = R3 = Me represent this original reaction. Knorr's pyrrole can be derivatized in a number of useful manners. One equivalent of sodium hydroxide will saponify the 2 ester selectively. Dissolving Knorr's pyrrole in concentrated sulfuric acid, and then pouring the resulting solution into water will hydrolyze the 4 ester group selectively. The 5 methyl group can be variously oxidized to chloromethyl, aldehyde, or carboxylic acid functionality by the use of stoichiometric sulfuryl chloride in glacial acetic acid. Alternatively, the nitrogen atom can be alkylated. The two ester positions can be more smoothly differentiated by incorporating benzyl or tert butyl groups via the corresponding acetoacetate esters. Benzyl groups can be removed by catalytic hydrogenolysis over palladium on carbon, and tertiary butyl groups can be removed by treatment with trifluoroacetic acid, or boiling aqueous acetic acid. R1 and R3 (as well as R2 and "Et") can be varied by the application of appropriate β ketoesters readily made by a synthesis emanating from acid chlorides, Meldrum's acid, and the alcohol of one's choice. Ethyl and benzyl esters are easily made thereby, and the reaction is noteworthy in that even the highly hindered tert butyl alcohol gives very high yields in this synthesis. Levi and Zanetti extended the Knorr synthesis in 1894 to the use of acetylacetone (2,4 pentanedione) in reaction with ethyl 2 oximinoacetoacetate. The result was ethyl 4 acetyl 3,5 dimethylpyrrole 2 carboxylate, where "OEt" = R1 = R3 = Me, and R2 = COOEt. The 4 acetyl group could easily be converted to a 4 ethyl group by Wolff Kishner reduction (hydrazine and alkali, heated); hydrogenolysis, or the use of diborane. Benzyl or tert butyl acetoacetates also work well in this system, and with close temperature control, the tert butyl system gives a very high yield (close to 80%). N,N dialkyl pyrrole 2 and/or 4 carboxamides may be prepared by the use of N,N dialkyl acetoacetamides in the synthesis. Even thioesters have been successfully prepared, using the method. As for the nitrosation of β ketoesters, despite the numerous literature specifications of tight temperature control on the nitrosation, the reaction behaves almost like a titration, and the mixture can be allowed to reach even 40 °C without significantly impacting the final yield. The mechanism of the Knorr pyrrole synthesis begins with condensation of the amine and ketone to give an imine. The imine then tautomerizes to an enamine, followed by cyclization, elimination of water, and isomerization to the pyrrole.

Связанный синтез

Существует ряд важных синтезов пирролов, которые проводятся по типу синтеза Кнорра, несмотря на наличие механизмов с существенно различной связью между исходными веществами и пиррольным продуктом. Ханс Фишер и Эмми Финк обнаружили, что синтез Занетти из 2,4-пентандиона и этил-2-оксиминоацетоацетата даёт этил-3,5-диметилпиррол-2-карбоксилат в качестве незначительного побочного продукта. Аналогично, 3-кетобутиральдегид диэтилацеталь приводит к образованию этил-5-метилпиррол-2-карбоксилата. Оба этих продукта образуются в результате отщепления ацетильной группы от предполагаемого промежуточного соединения – этил-2-аминоацетоацетата. Важным продуктом синтеза Фишера-Финка является этил-4,5-диметилпиррол-2-карбоксилат, получаемый из этил-2-оксиминоацетоацетата и 2-метил-3-оксобутаналя, который, в свою очередь, синтезируется конденсацией Клайзена 2-бутанона с этилформатом. Джордж Клейнспен сообщил, что связность Фишера-Финка можно заставить протекать исключительно при использовании диэтил оксиминомалоната в синтезе с 2,4-пентандионом или его 3-алкилзамещенными производными. Выходы были высокими, около 60%, и этот синтез со временем стал одним из важнейших в арсенале. Выходы были значительно улучшены за счёт использования предварительно полученного диэтил-аминомалоната (приготовленного путём гидрогенолиза диэтил оксиминомалоната в этаноле в присутствии Pd/C) и добавления смеси диэтил-аминомалоната и β-дикетона к активно кипящей ледяной уксусной кислоте. Между тем, Джонсон расширил синтез Фишера-Финка, взаимодействуя 2-оксиминоацетоацетатные эфиры (этил-, бензил- или трет-бутил-) с 3-алкилзамещенными 2,4-пентандионами. Синтез Клейнспейна был расширен под руководством Дэвида Долфина с использованием несимметричных β-дикетонов (таких как 3-алкилзамещенные 2,4-гександионы), которые предпочтительно реагировали первоначально с менее затруднённой ацетильной группой, давая соответствующие 5-метилпиррол-2-карбоксилатные эфиры. Также было обнаружено, что N,N-диалкил-2-оксиминоацетоацетамиды дают пирролы при взаимодействии в условиях Кнорра с 3-замещенными 2,4-пентандионами, с выходами, сопоставимыми с соответствующими эфирами (около 45%). Однако при использовании несимметричных дикетонов было установлено, что ацетильная группа ацетоацетамида сохраняется в продукте, а одна из ацильных групп дикетона отщепляется. Этот же механизм в меньшей степени протекает в системах ацетоацетатных эфиров и ранее был обнаружен радиохимически Харбаком и Рапопортом. Большинство из вышеописанных синтезов находит применение в синтезе порфиринов, желчных пигментов и дипирринов.

There are a number of important syntheses of pyrroles that are operated in the manner of the Knorr Synthesis, despite having mechanisms of very different connectivity between the starting materials and the pyrrolic product. Hans Fischer and Emmy Fink found that Zanetti's synthesis from 2,4 pentanedione and ethyl 2 oximinoacetoacetate gave ethyl 3,5 dimethylpyrrole 2 carboxylate as a trace byproduct. Similarly, 3 ketobutyraldehyde diethyl acetal led to the formation of ethyl 5 methylpyrrole 2 carboxylate. Both of these products resulted from the loss of the acetyl group from the inferred ethyl 2 aminoacetoacetate intermediate. An important product of the Fischer Fink synthesis was ethyl 4,5 dimethylpyrrole 2 carboxylate, made from ethyl 2 oximinoacetoacetate and 2 methyl 3 oxobutanal, in turn made by the Claisen condensation of 2 butanone with ethyl formate. George Kleinspehn reported that the Fischer–Fink connectivity could be forced to occur exclusively, by the use of diethyl oximinomalonate in the synthesis, with 2,4 pentanedione, or its 3 alkyl substituted derivatives. Yields were high, around 60%, and this synthesis eventually came to be one of the most important in the repertory. Yields were significantly improved, by the use of preformed diethyl aminomalonate (prepared by the hydrogenolysis of diethyl oximinomalonate in ethanol, over Pd/C), and adding a mixture of diethyl aminomalonate and the β diketone to actively boiling glacial acetic acid. Meanwhile, Johnson had extended the Fischer Fink synthesis by reacting 2 oximinoacetoacetate esters (ethyl, benzyl, or tertiary butyl), with 3 alkyl substituted 2,4 pentanediones. The Kleinspehn synthesis was extended under David Dolphin by the use of unsymmetrical β diketones (such as 3 alkyl substituted 2,4 hexanediones), which preferentially reacted initially at the less hindered acetyl group and afforded the corresponding 5 methylpyrrole 2 carboxylate esters. N,N Dialkyl 2 oximinoacetoacetamides also were found to give pyrroles when reacted under Knorr conditions with 3 substituted 2,4 pentanediones, in yields comparable to the corresponding esters (around 45%). However, when unsymmetrical diketones were used, it was found that the acetyl group from the acetoacetamide was retained in the product, and one of the acyl groups from the diketone had been lost. This same mechanism occurs to a minor extent in the acetoacetate ester systems, and had previously been detected radiochemically by Harbuck and Rapoport. Most of the above described syntheses have application in the synthesis of porphyrins, bile pigments, and dipyrrins.