Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Химическое соединение
Chemical compound
Грамицидин S или грамицидин советский – это антибиотик, эффективный против некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых грибов. Он является производным грамицидина, производимым грамположительной бактерией Brevibacillus brevis. Грамицидин S – это циклодекапептид, построенный из двух идентичных пентапептидов, соединенных последовательно, формально записываемый как cyclo(Val Orn Leu D Phe Pro)₂. То есть, он формирует кольцевую структуру, состоящую из пяти различных аминокислот, каждая из которых используется дважды в структуре. Примечательно также, что он использует две аминокислоты, редко встречающиеся в пептидах: орнитин и атипичный стереоизомер фенилаланина. Он синтезируется грамицидин-S-синтетазой.
Gramicidin S or Gramicidin Soviet is an antibiotic that is effective against some gram positive and gram negative bacteria as well as some fungi. It is a derivative of gramicidin, produced by the gram positive bacterium Brevibacillus brevis. Gramicidin S is a cyclodecapeptide, constructed as two identical pentapeptides joined head to tail, formally written as cyclo( Val Orn Leu D Phe Pro )2. That is to say, it forms a ring structure composed of five different amino acids, each one used twice within the structure. Another interesting point is that it utilizes two amino acids uncommon in peptides: ornithine as well as the atypical stereoisomer of phenylalanine. It is synthesized by gramicidin S synthetase.
Биосинтез
Биосинтетический путь грамицидина S состоит из двух ферментов нерибосомных пептидных синтетаз (НРПС), грамицидина S синтетазы I (GrsA) и грамицидина S синтетазы II (GrsB), в результате чего образуется циклический декапептид. В биосинтетическом пути содержится в общей сложности пять модулей, которые специфически распознают, активируют и конденсируют аминокислоты в грамицидин S. Начальный модуль GrsA состоит из трех доменов: аденилирующего (A) домена, который включает аминокислоту и активирует ее аденилированием с использованием АТФ, тиолирующего (T) домена, или белка-носителя пептидов (PCP), в котором аденилированная аминокислота ковалентно присоединяется к 4'-фосфопантетеиновой группе и загружается на консервативный серин в T-домене, и эпимеризующего (E) домена, который эпимеризует L-аминокислоту в D-аминокислоту. Начальный модуль GrsA загружает D-Phe в систему. Второй ферментный комплекс GrsB содержит четыре модуля, каждый из которых включает конденсационный (C), аденилирующий (A) и тиолирующий (T) домены, а также домен тиоэстеразы (TE) в конце. C-домен формирует пептидную связь между двумя аминокислотами, D-Phe и L-Pro. L-Val, L-Orn и L-Leu последовательно включаются следующими тремя модулями GrsB. После повторения всего синтеза модуля домен TE циклизует и высвобождает два пептида, а затем димеризует их, образуя конечный продукт.
Gramicidin S biosynthetic pathway consists of two enzyme of nonribosomal peptide synthases (NRPSs), gramicidin S synthetase I (GrsA) and gramicidin S synthetase II (GrsB), to give a product as a cyclic decapeptide. Within the biosynthetic pathway, there are total of five modules that specifically recognize, activate, and condense the amino acids to gramicidin S. Starting module GrsA consists of three domains: Adenylation (A) domain where it incorporates the amino acid and activates it by adenylation using ATP, Thiolation (T) domain or peptidyl carrier protein (PCP) in which the adenylated amino acid gets covalently attached to the 4´ phosphopantetheine group and this gets loaded onto the conserved serine in the T domain, Epimerization (E) domain where it epimerizes L amino acid to D amino acid. Starting module GrsA loads D Phe onto the system. Second enzyme cluster GrsB contains four modules, each containing condensation (C), adenylation (A), and thiolation (T) domains and thioesterase domain (TE) at the end. C domain forms a peptide bond between two amino acids, D Phe and L Pro. L Val, L Orn, and L Leu are incorporated sequentially by the next three modules of GrsB. After repeating the whole module synthesis once again, TE domain cyclizes and releases the two peptides and dimerize them together to form the final product.
История
Грамицидин S был открыт русским микробиологом Георгием Францевичем Гаузе и его женой Марией Бражниковой в 1942 году. В течение года грамицидин S использовался в советских военных больницах для лечения инфекций и к 1946 году начал применяться на передовой. Гаузе был удостоен Сталинской премии за это открытие в 1946 году. В 1944 году Министерство здравоохранения СССР отправило грамицидин S в Великобританию через Международный Красный Крест для совместного определения его точной структуры. Английский химик Ричард Синг доказал, с помощью бумажной хроматографии, что это соединение является оригинальным антибиотиком и полипептидом. Позже он получил Нобелевскую премию за свои работы в области хроматографии. Кристаллическая структура была окончательно установлена Дороти Ходжкин и Герхардом Шмидтом; Маргарет Тэтчер в 1947 году, будучи студенткой, работала с Герхардом Шмидтом над антибиотиком грамицидин S в рамках исследовательского проекта. Значимость грамицидина S и антибиотических исследований в целом была настолько велика, что Гаузе избежал преследований в период лисенкоизма в СССР, в отличие от многих его коллег. Более того, его потребность в разработке новых штаммов для массового производства антибиотиков позволила установить политически одобренные связи с генетиками, такими как Джозеф Рапопорт и Александр Малиновский, которые оба активно содействовали падению лисенкоизма. Грамицидин S отличается от других типов грамицидинов тем, что представляет собой катионный циклический декапептид с антипараллельной бета-лист структурой. Молекула грамицидина S амфифильна, содержит гидрофобные аминокислоты (боковые цепи D Phe, Val, Leu) и заряженную аминокислоту (L Orn). Он проявляет выраженную антибиотическую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых патогенных грибов. Механизм действия до конца не выяснен, но общепринято считать, что он заключается в нарушении липидной мембраны и увеличении проницаемости цитоплазматической мембраны бактерий. К сожалению, из-за гемолитического действия даже в низких концентрациях, грамицидин S в настоящее время используется только для местного применения. Кроме того, грамицидин S применяется как спермицид и для лечения язв половых органов, вызванных инфекциями, передающимися половым путем.
Gramicidin S was discovered by Russian microbiologist Georgyi Frantsevitch Gause and his wife Maria Brazhnikova in 1942. Within the year Gramicidin S was being used in Soviet military hospitals to treat infection and eventually found usage at the front lines of combat by 1946. Gause was awarded the Stalin Prize for Medicine for his discovery in 1946. In 1944, Gramicidin S was sent by the Ministry of Health of the USSR to Great Britain via the International Red Cross in a collaborative effort to establish the exact structure. English chemist Richard Synge proved that the compound was an original antibiotic and a polypeptide using paper chromatography. He would later go on to receive the Nobel Prize for his work in chromatography. The crystal structure was finally established by Dorothy Hodgkin and Gerhard Schmidt; Margaret Thatcher worked for a term in 1947 with Gerhard Schmidt on the antibiotic Gramicidin S, as an undergraduate research project. The importance of Gramicidin S and antibiotic research in general was so great that Gause was not persecuted during the period of Lysenkoism in the USSR, while many of his colleagues were. Indeed, it was his need for developing new strains to mass produce antibiotics that allowed politically sanctioned collaborations with geneticists like Joseph Rapoport and Alexander Malinovsky, who would both actively participate in the downfall of Lysenkoism.]] Gramicidin S differs from other gramicidin types in that it is a cationic cyclic decapeptide and has a structure of an anti parallel beta sheet. Gramicidin S molecule is amphiphilic, with hydrophobic amino acids (D Phe, Val, Leu side chains) and charged aminoacid (L Orn). It exhibits strong antibiotic activity towards Gram negative and Gram positive and even several pathogenic fungi. The mode of action is not entirely agreed upon, but it is generally accepted that it is disruption of the lipid membrane and enhancement of the permeability of the bacterial cytoplasmic membrane. Unfortunately, being hemolytic at even low concentrations, gramicidin S is only used as topical applications at present. Additionally, Gramicidin S has been employed as a spermicide and therapeutic for genital ulcers caused by sexually transmitted disease.