Активационная цитидин деаминаза (AICDA): фермент, вызывающий мутации в ДНК путем дезаминирования цитозина. Ключевая роль в развитии В-лимфоцитов и мутациях ДНК.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Энзим, создающий мутации в ДНК
Enzyme that creates mutations in DNA
Активационно-индуцированная цитидин деаминаза, также известная как AICDA, AID и одноцепочечная ДНК цитозин деаминаза, – это фермент массой 24 кДа, кодируемый геном AICDA у человека. Он вызывает мутации в ДНК путем деаминирования основания цитозина, превращая его в урацил (который распознается как тимин). Иными словами, он изменяет пару оснований C:G в несоответствие U:G. Репликационный аппарат ДНК клетки распознает U как T, в результате чего C:G преобразуется в пару оснований T:A. В процессе развития зародышевых центров В-лимфоцитов, подверженная ошибкам репарация ДНК после действия AID также генерирует другие типы мутаций, такие как C:G в A:T. AID является членом семейства APOBEC. В В-клетках лимфатических узлов AID вызывает мутации, обеспечивающие разнообразие антител, но тот же процесс мутагенеза может приводить к В-клеточной лимфоме.
Activation induced cytidine deaminase, also known as AICDA, AID and single stranded DNA cytosine deaminase, is a 24 kDa enzyme which in humans is encoded by the AICDA gene. It creates mutations in DNA by deamination of cytosine base, which turns it into uracil (which is recognized as a thymine). In other words, it changes a C:G base pair into a U:G mismatch. The cell's DNA replication machinery recognizes the U as a T, and hence C:G is converted to a T:A base pair. During germinal center development of B lymphocytes, error prone DNA repair following AID action also generates other types of mutations, such as C:G to A:T. AID is a member of the APOBEC family. In B cells in the lymph nodes, AID causes mutations that produce antibody diversity, but that same mutation process leads to B cell lymphoma.
Механизм
Считается, что AID инициирует SHM посредством многоступенчатого механизма. AID деаминирует цитозин в целевой ДНК. Цитозины, расположенные в мотивах-горячих точках, предпочтительно деаминируются (мотивы WRCY, где W = аденин или тимин, R = пурин, C = цитозин, Y = пиримидин, или обратный мотив RGYW, где G = гуанин). Образующееся несоответствие U:G (U = урацил) затем подвергается одному из нескольких сценариев развития. Несоответствие U:G реплицируется, образуя две дочерние молекулы, одна из которых остается не измененной, а другая претерпевает C => T переходную мутацию. (U аналогичен T в ДНК и рассматривается как таковой при репликации). Урацил может быть удален гликозилазой ДНК урацила (UNG), что приводит к образованию абазисного участка. Этот абазисный участок (или AP-участок, апуринический/апиримидический) может быть скопирован транслезионной ДНК-полимеразой, такой как ДНК-полимераза η (эта), что приводит к случайному включению любого из четырех нуклеотидов, то есть A, G, C или T. Кроме того, этот абазисный участок может быть расщеплен апуриновой эндонуклеазой (APE), создавая разрыв в дезоксирибозофосфатном остове. Этот разрыв может привести к нормальному восстановлению ДНК, или, если происходит два таких разрыва, по одному на каждой цепи, может образоваться двухцепочечный разрыв со сдвигом (DSB). Предполагается, что образование этих DSB в переключающих областях или в вариабельной области Ig может приводить к CSR или GC соответственно. Несоответствие U:G также может быть распознано системой репарации неспаренных оснований ДНК (MMR), в частности, комплексом MutSα (альфа). MutSα является гетеродимером, состоящим из MSH2 и MSH6. Этот гетеродимер способен распознавать преимущественно одноосновные искажения в структуре ДНК, что соответствует несоответствиям U:G. Считается, что распознавание несоответствий U:G белками MMR приводит к обработке ДНК посредством экзонуклеотической активности для обнажения одноцепочечного участка ДНК, за которым следует активность ДНК-полимеразы, склонной к ошибкам, для заполнения пробела. Эти полимеразы, склонные к ошибкам, предположительно вносят дополнительные мутации случайным образом в разрыв ДНК. Это позволяет генерировать мутации в AT-парах оснований. Уровень активности AID в B-клетках строго контролируется путем модуляции экспрессии гена AID. Экспрессия AID индуцируется факторами транскрипции TCF3 (E47), HoxC4, Irf8 и Pax5, и ингибируется PRDM1 (Blimp1) и Id2. На посттранскрипционном уровне регуляции экспрессия AID подавляется mir-155, небольшой некодирующей микроРНК, контролируемой цитокиновой сигнализацией B-клеток IL-10.
AID is believed to initiate SHM in a multi step mechanism. AID deaminates cytosine in the target DNA. Cytosines located within hotspot motifs are preferentially deaminated (WRCY motifs W=adenine or thymine, R=purine, C=cytosine, Y=pyrimidine, or the inverse RGYW G=guanine). The resultant U:G (U= uracil) mismatch is then subject to one of a number of fates. The U:G mismatch is replicated across creating two daughter species, one that remains unmutated and one that undergoes a C => T transition mutation. (U is analogous to T in DNA and is treated as such when replicated). The uracil may be excised by uracil DNA glycosylase (UNG), resulting in an abasic site. This abasic site (or AP, apurinic/apyrimidinic) may be copied by a translesion synthesis DNA polymerase such as DNA polymerase eta, resulting in random incorporation of any of the four nucleotides, i. e. A, G, C, or T. Also, this abasic site may be cleaved by apurinic endonuclease (APE), creating a break in the deoxyribose phosphate backbone. This break can then lead to normal DNA repair, or, if two such breaks occur, one on either strand a staggered double strand break can be formed (DSB). It is thought that the formation of these DSBs in either the switch regions or the Ig variable region can lead to CSR or GC, respectively. The U:G mismatch may also be recognized by the DNA mismatch repair (MMR) machinery, to be specific by the MutSα(alpha) complex. MutSα is a heterodimer consisting of MSH2 and MSH6. This heterodimer is able to recognize mostly single base distortions in the DNA backbone, consistent with U:G DNA mismatches. The recognition of U:G mistmatches by the MMR proteins is thought to lead to processing of the DNA through exonucleolytic activity to expose a single strand region of DNA, followed by error prone DNA polymerase activity to fill in the gap. These error prone polymerases are thought to introduce additional mutations randomly across the DNA gap. This allows the generation of mutations at AT base pairs. The level of AID activity in B cells is tightly controlled by modulating AID expression. AID is induced by transcription factors TCF3 (E47), HoxC4, Irf8 and Pax5, and inhibited by PRDM1 (Blimp1) and Id2. At the post transcriptional level of regulation, AID expression is silenced by mir 155, a small non coding microRNA controlled by IL 10 cytokine B cell signalling.
Клиническое значение
Дефекты этого гена ассоциированы с синдромом гипер-IgM 2 типа. При некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, таких как фолликулярная лимфома, устойчивая экспрессия AID связана с лимфомагенезом.
Defects in this gene are associated with Hyper IgM syndrome type 2. In certain haematological malignancies such as follicular lymphoma persistent AID expression has been linked to lymphomagenesis.