Введение
Химиотерапевтический препарат
Дакарбазин, также известный как имидазолкарбоксамид и продаваемый под торговой маркой DTIC Dome, — это химиотерапевтический препарат, используемый для лечения меланомы и лимфомы Ходжкина. Распространенные побочные эффекты включают потерю аппетита, рвоту, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.
Медицинское применение
С середины 2006 года дакарбазин широко применяется в качестве монотерапии при лечении метастатической меланомы, а также входит в состав химиотерапевтической схемы ABVD для лечения лимфомы Ходжкина и схемы MAID для саркомы. В немецком исследовании детской лимфомы Ходжкина было показано, что дакарбазин столь же эффективен, как и прокарбазин – препарат с похожей химической структурой, – но не обладает тератогенным действием. В связи с этим, режим COPDAC заменил прежний режим COPP у детей при TG2 и 3 после проведения OEPA.
Побочные эффекты
Как и многие химиотерапевтические препараты, дакарбазин может вызывать многочисленные серьезные побочные эффекты, поскольку он вмешивается как в нормальный рост клеток, так и в рост раковых клеток. К наиболее серьезным возможным побочным эффектам относятся врожденные дефекты у детей, зачатых или выношенных во время лечения; бесплодие, возможно, необратимое; или иммуносупрессия (снижение способности организма бороться с инфекциями и заболеваниями). Дакарбазин считается сильноэметогенным препаратом, поэтому большинство пациентов получают премедикацию дексаметазоном и противорвотными средствами, такими как антагонисты 5-HT3 (например, ондансетрон) и/или антагонисты рецепторов NK1 (например, апрепитант). Другие значительные побочные эффекты включают головную боль, усталость и иногда диарею. Шведский Национальный совет по здравоохранению и благосостоянию выпустил предостережение о серьезных рисках и рекомендует избегать применения дакарбазина из-за проблем с печенью.
Механизм действия
Дакрбазин активируется микросомальными ферментами печени с образованием монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТК), который является алкилирующим агентом. Он вызывает метилирование, модификацию и сшивание ДНК, тем самым подавляя синтез ДНК, РНК и белков.
Синтез
К 5-аминоимидазол-4-карбоксамиду добавляют азотистую кислоту для получения 5-диазоимидазол-4-карбоксамида. Он реагирует с диметиламином с образованием дакарбазина.
История
В 1959 году дакарбазин был впервые синтезирован в Южном исследовательском институте в Алабаме. Исследование финансировалось федеральным грантом от правительства США. Дакарбазин получил одобрение FDA в мае 1975 года под названием DTIC Dome. Первоначально препарат реализовывала компания Bayer.
Общество и культура
Генерические версии дакарбазина доступны от компаний APP, Bedford, Mayne Pharma (Hospira) и Teva.