Введение
Модель реакции иммунной системы на инфекцию
В иммунологии теория клонального отбора объясняет функции клеток иммунной системы (лимфоцитов) в ответ на специфические антигены, проникающие в организм. Концепция была предложена австралийским врачом Фрэнком Макфарлейном Бернетом в 1957 году в попытке объяснить огромное разнообразие антител, формирующихся при запуске иммунного ответа. Эта теория стала общепринятой моделью того, как иммунная система человека реагирует на инфекцию и как определенные типы B- и T-лимфоцитов отбираются для уничтожения специфических антигенов. Теория утверждает, что в существующей популяции лимфоцитов (как B-, так и T-клеток) специфический антиген активирует (то есть отбирает) только свою контрспецифическую клетку, которая затем стимулирует размножение этой конкретной клетки, производя идентичные клоны для выработки антител. Эта активация происходит во вторичных лимфоидных органах, таких как селезенка и лимфатические узлы. Вкратце, теория представляет собой объяснение механизма генерации разнообразия специфичности антител. Первые экспериментальные подтверждения были получены в 1958 году, когда Густав Носал и Джошуа Ледерберг показали, что одна B-клетка всегда производит только одно антитело. Эта идея легла в основу молекулярной иммунологии, особенно в области адаптивного иммунитета.
Ранние работы
В 1900 году Пол Эрлих предложил так называемую "теорию боковых цепей" продукции антител. Согласно этой теории, на поверхности некоторых клеток присутствуют различные "боковые цепи" (то есть мембранно-связанные антитела), способные реагировать с разными антигенами. При наличии антигена он связывается с соответствующей боковой цепью. Затем клетка прекращает выработку всех остальных боковых цепей и начинает интенсивный синтез и секрецию боковой цепи, связывающей антиген, в виде растворимого антитела. Хотя идея Эрлиха отличалась от клонального отбора, она была теорией селекции, гораздо более точной, чем инструктивные теории, доминировавшие в иммунологии в последующие десятилетия. В 1955 году датский иммунолог Нильс Джерн выдвинул гипотезу о том, что в сыворотке уже существует огромное количество растворимых антител до какой-либо инфекции. Попадание антигена в организм приводит к отбору только одного типа антитела, соответствующего ему. Предполагалось, что это происходит посредством фагоцитоза иммунных комплексов определенными клетками и последующего каким-то образом воспроизведения структуры антитела для производства его в большем количестве. В 1957 году Дэвид В. Талмедж предположил, что антигены связываются с антителами на поверхности клеток, продуцирующих антитела, и "для размножения отбираются только те клетки, чей синтезированный продукт обладает сродством к антигену". Ключевое отличие от теории Эрлиха заключалось в том, что каждая клетка, как предполагалось, синтезирует только один вид антитела. После связывания с антигеном клетка пролиферирует, образуя клоны с идентичными антителами.
Теория отбора клонов Бернета
Позже, в 1957 году, австралийский иммунолог Фрэнк Макфарлейн Бернет опубликовал статью под названием «Модификация теории Джерна о продукции антител с использованием концепции клонального отбора» в малоизвестном «Австралийском журнале науки». В этой статье Бернет развил идеи Талмаджа и назвал полученную теорию «теорией клонального отбора». Он более детально сформулировал эту теорию в своей книге 1959 года «Теория клонального отбора приобретенного иммунитета». Он объяснил иммунологическую память как клонирование двух типов лимфоцитов. Один клон немедленно включается в борьбу с инфекцией, в то время как другой сохраняется дольше, оставаясь в иммунной системе в течение длительного времени и обеспечивая иммунитет к данному антигену. Согласно гипотезе Бернета, среди антител существуют молекулы, которые, вероятно, могут соответствовать с разной степенью точности всем или почти всем антигенным детерминантам, встречающимся в биологическом материале, отличном от собственных детерминант организма. Каждый тип такой структуры является специфическим продуктом клона лимфоцитов, и суть гипотезы заключается в том, что каждая клетка автоматически имеет на своей поверхности репрезентативные реактивные центры, эквивалентные тем, что присутствуют в производимом ею глобулине. Когда антиген попадает в кровь или тканевые жидкости, предполагается, что он присоединяется к поверхности любого лимфоцита, несущего реактивные центры, соответствующие одному из его антигенных детерминант. Затем клетка активируется и начинает пролиферацию, производя разнообразное потомство. Таким образом, инициируется преимущественная пролиферация всех клонов, реактивные центры которых соответствуют антигенным детерминантам на антигенах, присутствующих в организме. Потомство способно к активному высвобождению растворимых антител и лимфоцитов, выполняющих те же функции, что и исходные клетки. В 1958 году Густав Носсал и Джошуа Ледерберг показали, что одна В-клетка всегда производит только одно антитело, что стало первым прямым доказательством в поддержку теории клонального отбора.
Теории, поддерживаемые клональным отбором
Бернет и Питер Медавар работали вместе над пониманием иммунологической толерантности, явления, также объясняемого клональным отбором. Это способность организма переносить введение клеток до развития иммунного ответа, при условии, что это происходит на ранних этапах развития организма. В иммунной системе присутствует огромное количество лимфоцитов, от клеток, толерантных к собственным тканям, до клеток, не проявляющих толерантности. Однако, выживают эмбрионально только клетки, толерантные к собственным тканям. Если вводится чужеродная ткань, то развивающиеся лимфоциты начинают воспринимать эту ткань как собственную. В 1959 году Бернет предположил, что при определенных условиях ткани могут быть успешно трансплантированы в неродственные реципиенты. Эта работа привела к значительному углублению понимания иммунной системы и существенному прогрессу в области трансплантации тканей. Бернет и Медавар разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1960 году. В 1974 году Нильс Каж Джерн предложил, что иммунная система функционирует как сеть, регулируемая посредством взаимодействия между вариабельными участками лимфоцитов и их секретируемыми молекулами. Теория иммунной сети твердо основана на концепции клонального отбора. Джерн был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1984 году, в значительной степени за его вклад в теорию иммунной сети.