B-лимфоциты: развитие, функции и активация.

Введение

Тип белых кровяных клеток
Клетка иммунной системы

B-клетки, также известные как B-лимфоциты, являются типом белых кровяных клеток, относящихся к подтипу лимфоцитов. Они выполняют функцию в компоненте гуморального иммунитета адаптивной иммунной системы. При активации наивной или клетки памяти B антигеном, она пролиферирует и дифференцируется в эффекторную клетку, секретирующую антитела, известную как плазмабласт или плазматическая клетка. B-клетки созревают в костном мозге, который находится в центре большинства костей. У птиц B-клетки созревают в бурсе Фабрициуса, лимфоидном органе, где они были впервые обнаружены Чангом и Гликом, поэтому буква "B" обозначает бурсу, а не костный мозг, как обычно считается. B-клетки, в отличие от двух других классов лимфоцитов – T-клеток и естественных киллеров – экспрессируют B-клеточные рецепторы (BCR) на своей клеточной мембране.

Разработка

В-клетки развиваются из гематопоэтических стволовых клеток (ГСК), происходящих из костного мозга. ГСК сначала дифференцируются в мультипотентные прогениторные клетки (MPP), затем в общие лимфоидные прогениторные клетки (CLP). В процессе развития в костном мозге В-клетки подвергаются двум типам селекции, обеспечивающим их правильное созревание, в обоих случаях задействованы В-клеточные рецепторы (BCR) на поверхности клетки. Положительная селекция происходит посредством антигеннезависимой сигнализации, включающей как пре-BCR, так и BCR. Если эти рецепторы не связываются со своим лигандом, В-клетки не получают необходимые сигналы и прекращают развитие. По мере миграции в селезенку и после ее достижения они классифицируются как Т1 В-клетки. Внутри селезенки Т1 В-клетки переходят в Т2 В-клетки. После дифференцировки они становятся зрелыми В-клетками, или наивными В-клетками. В SLO активация В-клеток начинается при связывании В-клетки с антигеном посредством своего BCR. Хотя события, происходящие непосредственно после активации, еще не полностью выяснены, считается, что В-клетки активируются в соответствии с моделью кинетической сегрегации, впервые описанной для Т-лимфоцитов. Эта модель предполагает, что до стимуляции антигеном рецепторы диффундируют по мембране, контактируя с Lck и CD45 с одинаковой частотой, что обеспечивает чистое равновесие между фосфорилированием и дефосфорилированием. Только при контакте клетки с антигенпрезентирующей клеткой более крупный CD45 вытесняется из-за небольшого расстояния между двумя мембранами. Это позволяет осуществить чистое фосфорилирование BCR и запустить каскад передачи сигнала. Из трех подтипов В-клеток, FO В-клетки преимущественно подвергаются Т-клеточной зависимости активации, в то время как MZ В-клетки и B1 В-клетки – Т-клеточной независимой активации. Активация В-клеток усиливается благодаря активности CD21, поверхностного рецептора, входящего в комплекс с поверхностными белками CD19 и CD81 (совместно известные как корецепторный комплекс В-клеток). Когда BCR связывается с антигеном, меченным фрагментом комплементного белка C3, CD21 связывается с фрагментом C3, ко-лигируется со связанным BCR, и сигналы передаются через CD19 и CD81, снижая порог активации клетки.

B cells develop from hematopoietic stem cells (HSCs) that originate from bone marrow. HSCs first differentiate into multipotent progenitor (MPP) cells, then common lymphoid progenitor (CLP) cells. B cells undergo two types of selection while developing in the bone marrow to ensure proper development, both involving B cell receptors (BCR) on the surface of the cell. Positive selection occurs through antigen independent signalling involving both the pre BCR and the BCR. If these receptors do not bind to their ligand, B cells do not receive the proper signals and cease to develop. Throughout their migration to the spleen and after spleen entry, they are considered T1 B cells. Within the spleen, T1 B cells transition to T2 B cells. Once differentiated, they are now considered mature B cells, or naive B cells. At the SLO, B cell activation begins when the B cell binds to an antigen via its BCR. Although the events taking place immediately after activation have yet to be completely determined, it is believed that B cells are activated in accordance with the kinetic segregation model , initially determined in T lymphocytes. This model denotes that before antigen stimulation, receptors diffuse through the membrane coming into contact with Lck and CD45 in equal frequency, rendering a net equilibrium of phosphorylation and non phosphorylation. It is only when the cell comes in contact with an antigen presenting cell that the larger CD45 is displaced due to the close distance between the two membranes. This allows for net phosphorylation of the BCR and the initiation of the signal transduction pathway. Of the three B cell subsets, FO B cells preferentially undergo T cell dependent activation while MZ B cells and B1 B cells preferentially undergo T cell independent activation. B cell activation is enhanced through the activity of CD21, a surface receptor in complex with surface proteins CD19 and CD81 (all three are collectively known as the B cell coreceptor complex). When a BCR binds an antigen tagged with a fragment of the C3 complement protein, CD21 binds the C3 fragment, co ligates with the bound BCR, and signals are transduced through CD19 and CD81 to lower the activation threshold of the cell.

Активация, зависящая от Т-клеток

Антигены, которые активируют B-клетки при участии T-клеток, известны как T-клеточно-зависимые (ТЗ) антигены и включают чужеродные белки. T-хелперы (TH), как правило, фолликулярные T-хелперы (TFH), распознают и связывают эти пептидные комплексы MHC II посредством своего T-клеточного рецептора (TCR). После связывания пептида с TCR MHC II, T-клетки экспрессируют поверхностный белок CD40L, а также цитокины, такие как IL-4 и IL-21. Второй этап заключается в том, что активированные B-клетки проникают в лимфоидный фолликул и формируют зародышевый центр (ГЦ) – специализированную микросреду, где B-клетки подвергаются интенсивной пролиферации, переключению классов иммуноглобулинов и созреванию аффинности, направляемому соматической гипермутацией. Эти процессы облегчаются TFH-клетками внутри ГЦ и приводят к образованию B-клеток памяти с высокой аффинностью и долгоживущих плазматических клеток.

Активация ячейки памяти B

Активация B-клеток памяти начинается с обнаружения и связывания их целевого антигена, который также распознавался их предшественницей – B-клеткой. Некоторые B-клетки памяти могут активироваться без помощи Т-клеток, например, определенные B-клетки памяти, специфичные к вирусам, но другим необходима помощь Т-клеток.

Типы клеток B

Плазмобласт – это кратковременно живущая, пролиферирующая клетка, секретирующая антитела, возникающая в результате дифференцировки В-клеток. Клетка памяти В – покоящаяся В-клетка, возникающая в результате дифференцировки В-клеток. Клетки памяти В могут формироваться при активации, зависимой от Т-клеток, как посредством экстрафолликулярного ответа, так и реакции зародышевого центра, а также при активации, независимой от Т-клеток, клеток B1. Они могут подвергаться как активации, независимой от Т-клеток, так и активации, зависимой от Т-клеток, но преимущественно подвергаются активации, независимой от Т-клеток. У мышей они преимущественно населяют брюшную и плевральную полости, продуцируют природные антитела (антитела, вырабатываемые без инфекции), защищают от патогенов, поражающих слизистые оболочки, и в основном демонстрируют активацию, независимую от Т-клеток. Кроме того, они способствуют генерации регуляторных Т-клеток (Treg), напрямую взаимодействуя с Т-клетками и направляя их дифференцировку в сторону Treg. Автоиммунные заболевания, при которых активность заболевания коррелирует с активностью В-клеток, включают склеродермию, рассеянный склероз, системную красную волчанку, сахарный диабет 1 типа, постинфекционный синдром раздраженного кишечника и ревматоидный артрит. Аномальные В-клетки могут быть относительно крупными, и некоторые заболевания отражают это в своем названии, например, диффузные В-крупноклеточные лимфомы (DLBCL) и внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома. Пациенты с B-клеточным алимфоцитозом предрасположены к инфекциям.

Эпигенетика

Исследование, в котором изучалась метилома В-клеток на протяжении их цикла дифференцировки с использованием полногеномного бисульфитного секвенирования (WGBS), показало, что наблюдается гипометилирование от самых ранних до наиболее зрелых стадий. Наибольшая разница в метилировании отмечается между стадиями В-клеток зародышевого центра и В-клеток памяти. Более того, данное исследование выявило сходство между опухолями В-клеток и долгоживущими В-клетками в профилях метилирования ДНК.