Введение

Кодирующий белок ген вида Homo sapiens. DC SIGN (Dendritic Cell Specific Intercellular adhesion molecule 3 Grabbing Non integrin), также известный как CD209 (Cluster of Differentiation 209) – это белок, кодируемый геном CD209 у человека. DC SIGN является C-типовым лектиновым рецептором, присутствующим на поверхности как макрофагов, так и дендритных клеток. DC SIGN на макрофагах с высокой аффинностью распознает и связывается с высокоманнозными N-гликанами – классом PAMP (патоген-ассоциированных молекулярных паттернов), часто встречающихся на вирусах, бактериях и грибах. Это взаимодействие активирует фагоцитоз. На миелоидных и преплазмоцитоидных дендритных клетках DC SIGN опосредует взаимодействие дендритных клеток с эндотелием крови и активацию CD4+ Т-клеток, а также распознавание гаптенов патогенов.

Функция

DC SIGN — это лектин типа C, обладающий высоким сродством к молекуле ICAM3. Он связывает различные микроорганизмы, распознавая содержащие много маннозы гликопротеины на их поверхности, и может функционировать как корецептор для ряда вирусов, таких как ВИЧ и вирус гепатита C. Связывание с DC SIGN может способствовать инфицированию клеток-мишеней вирусами ВИЧ и гепатита C (Т-клеток и гепатоцитов, соответственно), хотя детали механизма пока не установлены. DC SIGN, наряду с другими лектинами типа C, участвует в распознавании опухолей дендритными клетками. DC SIGN также представляет собой перспективную инженерную мишень для создания вакцин против рака на основе дендритных клеток.

ВИЧ-инфекция

Эта молекула участвует в начальных стадиях инфекции вирусом иммунодефицита человека, поскольку молекула gp120 ВИЧ вызывает совместную интернализацию молекулы DC SIGN и вирусной частицы ВИЧ (вириона). Затем дендритная клетка мигрирует в соответствующий лимфоидный орган, где рециркуляция комплекса DC SIGN/ВИЧ-вириона к периферии клетки способствует инфицированию CD4+ Т-клеток посредством взаимодействия DC SIGN и ICAM-3.

Инфекция Эбола

Различные исследования показали, что процесс инфицирования вирусом Эбола начинается, когда вирус достигает клеточного рецептора DC SIGN для инфицирования дендритных клеток (иммунной системы). В 2015 году европейские исследователи разработали «гигантскую» молекулу, состоящую из тринадцати фуллеренов, покрытых углеводами, которые, блокируя рецептор DC SIGN, способны ингибировать инфицирование клеток с помощью искусственной модели вируса Эбола. Эти антивирусные молекулы, модифицированные специфическими углеводами (сахарами), проявляют сродство к рецептору, используемому в качестве точки входа для инфицирования клетки, и блокируют его, тем самым ингибируя инфекцию в субнаномолярном диапазоне.

SARS-CoV-2

DC-SIGN и его аналог L-SIGN (CD209L) также были идентифицированы как рецепторы, облегчающие проникновение вируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) в клетки человека. Значительная экспрессия CD209L выявлена в эпителиях и эндотелиях легких и почек, а взаимодействие с S-белком (белком шипа) SARS-CoV-2 продемонстрировано in vitro. CD209L также взаимодействует с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), что указывает на потенциальную роль гетеродимеризации CD209L-ACE2 в проникновении SARS-CoV-2 и развитии инфекции в клетках, экспрессирующих оба белка. Показано, что DC-SIGN/L-SIGN может усиливать вирусную инфекцию и распространение, способствуя дополнительным путям инфекции, опосредованным S-белком, в процессе, называемом транс-инфекцией. Этот процесс, по всей видимости, уникален для взаимодействия с DC-SIGN/L-SIGN. Такая сложность в механизмах распознавания и функциях этих рецепторов аналогична наблюдаемой у других вирусов, таких как ВИЧ и вирус Эбола.

Генологическая семья

DC SIGN/CD209 – это "C-лектин" животного происхождения, большое и разнообразное семейство белков, встречающееся как у прокариот, так и у эукариот, большинство из которых являются функциональными лектинами, то есть связываются с углеводными лигандами, а для связывания с лигандами требуется кальций (отсюда и название "C-лектин"). Среди животных C-лектинов подсемейство, известное как группа ASGR (азиалогликопротеиновых рецепторов), содержит несколько подсемейств, многие из которых играют важную роль во врожденном иммунитете. Кластер генов у человека и мыши содержит три родственных члена класса "DC-рецепторов", названных так из-за их гомологии с DC SIGN. Однако CD23 не экспрессируется на дендритных клетках, но является характерной поверхностной молекулой B-лимфоцитов, а LSectin (CLEC4G) экспрессируется на синусоидальном эндотелии печени. Третья группа генов состоит из множества паралогов CD209. Таким образом, как у приматов, так и у мышей есть несколько паралогов CD209, которые более тесно связаны друг с другом внутри вида, чем с их ортологичными аналогами в других видах. У высших приматов имеется по крайней мере три гена DC SIGN: DC SIGN, DC SIGNL1 (также известный как DC SIGNR или L SIGN) и DC SIGNL2, хотя не все три присутствуют у каждого вида; DC SIGNL2 не был обнаружен у человека. У лабораторной мышиной линии C57BL/6 описано восемь паралогов DC SIGN, которые называются DC SIGN, DC SIGNR2 и DC SIGNR8. DC SIGNR6 является псевдогеном. Гены, обозначенные как "DC SIGN" у человека и мыши, таким образом, не являются уникальными ортологами, хотя они функционально схожи и экспрессируются на дендритных клетках. Другие члены группы генов мыши CD209 дифференциально экспрессируются на различных типах клеток. Например, DC SIGNR1 в основном экспрессируется на макрофагах в маргинальных зонах селезенки и в мозговом веществе лимфатических узлов.