Миелин базовый белок: структура, функции и роль при демиелинизирующих заболеваниях.
Myelin basic protein
Миелин-базовый белок (MBP): роль в миелинизации нервов, структура миелиновой оболочки и ускорение передачи нервных импульсов. Исследования с 1971 года.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Базовый миелиновый белок (MBP) – белок, который, как считается, играет важную роль в процессе миелинизации нервов в нервной системе. Миелиновая оболочка – это многослойная мембрана, уникальная для нервной системы, выполняющая функцию изолятора и значительно увеличивающая скорость проведения аксональных импульсов. MBP поддерживает правильную структуру миелина, взаимодействуя с липидами миелиновой мембраны. MBP был впервые секвенирован в 1971 году после выделения из миелиновых мембран крупного рогатого скота. На белковом уровне концентрация MBP в ЦНС в десять раз выше в участках белого вещества по сравнению с корой головного мозга.
Myelin basic protein (MBP) is a protein believed to be important in the process of myelination of nerves in the nervous system. The myelin sheath is a multi layered membrane, unique to the nervous system, that functions as an insulator to greatly increase the velocity of axonal impulse conduction. MBP maintains the correct structure of myelin, interacting with the lipids in the myelin membrane. MBP was initially sequenced in 1971 after isolation from bovine myelin membranes. At protein level, the concentration of MBP in the CNS is tenfold higher in sections of white matter compared with cerebral cortex.
Структура
Базовый миелиновый белок классифицируется как внутренне неупорядоченный белок, не имеющий стабильной вторичной структуры в растворе. Как и большинство белков с внутренней неупорядоченностью (ВПН), он обладает высоким чистым зарядом и низкой средней гидрофобностью, что минимизирует гидрофобный эффект, обуславливающий традиционное сворачивание белка. Он содержит некоторые отклонения от типичного аминокислотного состава ВПН. Например, содержание аргинина в МБП выше, а глутаминовой кислоты – ниже, чем в большинстве ВПН. Однако, это, вероятно, необходимо для обеспечения достаточной основности и положительного заряда МБП, чтобы он мог правильно взаимодействовать с мембраной. Показано, что при взаимодействии с липидами МБП приобретает более стабильную вторичную структуру. Эксперименты ЯМР и спиновой метки цистеина предсказали наличие в этой структуре бета-листов и областей амфипатических спиралей. Как следует из названия, миелиновый белок значительно основен, его изоэлектрическая точка равна 10. Считается, что он ассоциирует с клеточной мембраной посредством электростатических взаимодействий между своими положительными зарядами и отрицательно заряженными фосфолипидными головками плазматической мембраны. Эти модификации включают фосфорилирование, метилирование, деамидирование, цитруллирование, ADP-рибозилирование и N-концевое ацилирование. C1 является наименее модифицированным, а C8 – наиболее отличительным, содержащим на 6-11 цитруллинирований больше. Поскольку каждая из этих модификаций уменьшает его положительный заряд, C8 имеет наименьший чистый положительный заряд среди изомеров. Изменения в этих посттрансляционных модификациях связаны с демиелинизирующими заболеваниями. Примечательно, что МБП, выделенный у людей с рассеянным склерозом, демонстрирует более высокую степень цитруллинирования и меньший положительный заряд. В редкой, тяжелой форме РС, известной как синдром Марбурга, цитруллинирование было еще более выраженным.
Myelin basic protein has been classified as an intrinsically disordered protein that has no stable secondary structure in solution. Like most IDPs, it has a high net charge and a low mean hydrophobicity, minimizing the hydrophobic effect that drives traditional protein folding. It does contain some exceptions to normal IDP amino acid content. For example, MBP has more arginine and less glutamic acid than most IDPs. However, this is likely because those changes are necessary for MBP to be sufficiently basic and positively charged to correctly interact with the membrane. Notably, MBP has been shown to adopt a more stable secondary structure on interaction with lipids. NMR and Cys specific spin labeling experiments have predicted this structure to contain beta sheet and regions of amphipathic helix. As implied by its name, myelin basic protein is significantly basic, with an isoelectric point of 10. It is thought to associate with the cell membrane through electrostatic interactions between its positive charges and negatively charged phospholipid heads of the plasma membrane. These modifications include phosphorylation, methylation, deamidation, citrullination, ADP ribosylation, and N terminal acylation C1 is the least modified, while C8 is the most distinct, containing 6 11 additional citrullinations. Since each of these decreases its positive charge, C8 has the smallest net positive charge of the isomers. Alternations in these post translational modifications have been associated with demyelinating diseases. Notably, MBP isolated from individuals with multiple sclerosis have had a higher degree of citrullination and a smaller positive charge. In a rare, severe form of MS known as Marburg's syndrome, the citrullination was even more extensive.
Роль в болезни
Интерес к МБП сосредоточен на его роли в демиелинизирующих заболеваниях, в частности, при рассеянном склерозе (РС). Целевой антиген аутоиммунного ответа при РС до сих пор не установлен. Однако ряд исследований продемонстрировал роль антител к МБП в патогенезе РС. Было показано, что Т-клетки активируются этим пептидом. Эти активированные Т-клетки также распознавали и инициировали иммунный ответ против синтетически созданной пептидной последовательности, идентичной фрагменту человеческого МБП. В ходе исследований было обнаружено, что уровень этих кросс-реактивных Т-клеток значительно повышен у пациентов с рассеянным склерозом. Некоторые исследования показали, что введение животному МБП для генерации специфичного к МБП иммунного ответа увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера. Проницаемость также повышается при введении животному неспецифических белков. Направленный иммунный ответ на МБП был связан с летальным течением инфекции бешенства. Введение МБП увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), позволяя иммунным клеткам проникать в мозг – основной сайт репликации вируса бешенства. В исследовании на мышах, инфицированных вирусом бешенства серебристоволосых летучих мышей (SHBRV), выживаемость мышей, получавших МБП, увеличилась на 20–30% по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что у здоровых неинфицированных мышей, получавших МБП, наблюдалось увеличение смертности от 0% до 40%.
Interest in MBP has centered on its role in demyelinating diseases, in particular, multiple sclerosis (MS). The target antigen of the autoimmune response in MS has not yet been identified. However, several studies have shown a role for antibodies against MBP in the pathogenesis of MS. It is able to show that T cells were activated by this peptide. These activated T cells also recognized and initiated an immune response against a synthetically created peptide sequence that is identical to part of human MBP. During their research, they found that the levels of these cross reactive T cells are significantly elevated in multiple sclerosis patients. Some research has shown that inoculating an animal with MBP to generate an MBP specific immune response against it increases blood–brain barrier permeability. Permeability is enhanced when the animal is inoculated against non specific proteins. A targeted immune response to MBP has been implicated in lethal rabies infection. The inoculation of MBP generates increases the permeability of the blood–brain barrier (BBB), allowing immune cells to enter the brain, the primary site of rabies virus replication. In a study of mice infected with Silver haired bat rabies virus (SHBRV), the mortality rate of mice treated with MBP improved 20% 30% over the untreated control group. It is significant to note that healthy uninfected mice treated with MBP showed an increase in mortality rate between 0% and 40%.