Гемтузумаб озогамицин: история разработки и повторная регистрация препарата при лейкемии

Введение

Лекарственный препарат

Наиболее частые побочные эффекты включают инфекцию, фебрильную нейтропению, снижение аппетита, гипергликемию, мукозит, гипоксию, кровотечение, повышение уровня трансаминаз, диарею, тошноту и гипотензию.

Медицинское применение

В Соединенных Штатах гематузумаб озогамицин показан при впервые диагностированном CD33-положительном остром миелоидном лейкозе (AML) у взрослых и детей в возрасте от одного месяца, а также для лечения рецидивирующего или рефрактерного CD33-положительного AML у взрослых и детей в возрасте от двух лет.

Механизм

Гемтузумаб представляет собой моноклональное антитело к CD33, конъюгированное с цитотоксическим агентом из класса калихемицинов (озогамицин). Впоследствии, в результате того же сотрудничества, был разработан инотузумаб-озогамицин. Компания Celltech была приобретена UCB в 2004 году, а Wyeth – компанией Pfizer в 2009 году. В США препарат был одобрен FDA в 2000 году по ускоренной процедуре для применения у пациентов старше 60 лет с рецидивирующим острым миелогенным лейкозом (AML) или у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную химиотерапию. Ускоренное одобрение основывалось на суррогатной конечной точке – частоте ответа. Позднее было показано, что развитие VOD (синдрома веноокклюзии печени) наблюдается с большей частотой у пациентов, получавших гемтузумаб, даже после трансплантации костного мозга. Препарат был рассмотрен в статье, опубликованной в журнале JAMA в 2008 году, в которой критиковалась недостаточная эффективность постмаркетингового наблюдения за биологическими препаратами. В 2004 году компания Wyeth инициировала рандомизированное, сравнительное, контролируемое исследование фазы III (SWOG S0106) в соответствии с процедурой ускоренного одобрения FDA. Исследование было остановлено 20 августа 2009 года до его завершения из-за вызывающих опасения результатов. Среди пациентов, оцениваемых на предмет ранней токсичности, частота летальных токсических реакций была значительно выше в группе, получавшей комбинированную терапию с гемтузумабом, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию. Смертность составила 5,7% при применении гемтузумаба и 1,4% без него (16/283 = 5,7% против 4/281 = 1,4%; P = 0,01). В июне 2010 года компания Pfizer отозвала Mylotarg с рынка по запросу FDA США. Однако другие регулирующие органы не согласились с этим решением, и в 2011 году Японское агентство по фармацевтическим и медицинским средствам заявило, что «соотношение пользы и риска гематузумаба озогамицина не изменилось по сравнению с состоянием на момент его одобрения». В 2017 году компания Pfizer повторно подала заявку на одобрение в США и ЕС, основываясь на метаанализе предыдущих исследований и результатах клинического исследования ALFA 0701 – открытого исследования фазы III, в котором приняли участие 280 пожилых пациентов с AML. В сентябре 2017 года гематузумаб озогамицин был повторно одобрен для использования в Соединенных Штатах и Европейском Союзе.

Gemtuzumab is a monoclonal antibody to CD33 linked to a cytotoxic agent from the class of calicheamicins (ozogamicin). The same collaboration later produced inotuzumab ozogamicin. Celltech was acquired by UCB in 2004 and Wyeth was acquired by Pfizer in 2009. In the United States, it was approved under an accelerated approval process by the FDA in 2000, for use in patients over the age of 60 with relapsed acute myelogenous leukemia (AML); or those who are not considered candidates for standard chemotherapy. The accelerated approval was based on the surrogate endpoint of response rate. Later the onset of VOD was shown to occur at increased frequency in gemtuzumab patients even following bone marrow transplantation. The drug was discussed in a 2008 JAMA article, which criticized the inadequacy of postmarketing surveillance of biologic agents. A randomized Phase III comparative controlled trial (SWOG S0106) was initiated in 2004, by Wyeth in accordance with the FDA accelerated approval process. The study was stopped on August 20, 2009, prior to completion due to worrisome outcomes. Among the patients evaluated for early toxicity, fatal toxicity rate was significantly higher in the gemtuzumab combination therapy group vs the standard therapy group. Mortality was 5.7% with gemtuzumab and 1.4% without the agent (16/283 = 5.7% vs 4/281 = 1.4%; P = .01). In June 2010, Pfizer withdrew Mylotarg from the market at the request of the US FDA. However, some other regulatory authorities did not agree with the FDA decision, with Japan's Pharmaceuticals and Medical Devices Agency stating in 2011 that the "risk benefit balance of gemtuzumab ozogamicin has not changed from its state at the time of approval". In 2017, Pfizer reapplied for US and EU approval, based on a meta analysis of prior trials and results of the ALFA 0701 clinical trial, an open label Phase III trial in 280 older people with AML. In September 2017, gemtuzumab ozogamicin was approved again for use in the United States and in the European Union.