Введение
Антитела для профилактики и лечения отторжения трансплантата
Антитимоцитарный глобулин (АТГ) – это инфузия антител, полученных из крови лошадей или кроликов, направленных против человеческих Т-клеток и их предшественников (тимоцитов). Он используется для профилактики и лечения острой реакции отторжения при трансплантации органов, а также для терапии апластической анемии, вызванной недостаточностью костного мозга.
Применение
Два антитимоцитарных глобулина (АТГ), лицензированных для клинического применения в Соединенных Штатах, – это Тимоглобулин (кроличий АТГ, rATG, Genzyme) и Atgam (конский АТГ, eATG, Pfizer). В настоящее время Тимоглобулин и Atgam лицензированы для лечения отторжения аллотрансплантата почки; Atgam также лицензирован для лечения апластической анемии. Оба препарата используются вне инструкции, особенно в качестве индукторов иммуносупрессии до и/или во время трансплантации почки. Кроличий анти-Т-лимфоцитарный глобулин, производимый компанией Neovii Pharmaceuticals, продается за пределами США под названием Grafalon. Введение АТГ значительно снижает иммунную компетентность у пациентов с нормально функционирующей иммунной системой посредством комбинации механизмов, некоторые из которых хорошо изучены, а другие носят более гипотетический характер. Особенно rATG вызывает значительное снижение (путем лизиса клеток) количества циркулирующих Т-лимфоцитов, тем самым предотвращая (или, по крайней мере, отсрочив) клеточное отторжение трансплантированных органов. Однако медицинское сообщество придерживается разных точек зрения относительно того, когда польза от столь значительного снижения количества Т-клеток перевешивает сопутствующий повышенный риск инфекций и злокачественных новообразований. В Соединенных Штатах его часто вводят во время трансплантации для профилактики болезни «трансплантат против хозяина», в то время как многие европейские центры предпочитают резервировать его применение для лечения острых отторжений, резистентных к стероидам, поскольку европейские центры обычно обслуживают более однородные популяции, и отторжение, как правило, встречается реже.
Осложнения и альтернативы
Использование АТГ может вызывать синдром высвобождения цитокинов и, как считается, повышает риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ПТЛЗ); однако эта связь может быть менее выражена при применении более низких доз. Имеются некоторые данные, указывающие на то, что индукция иммуносупрессии с помощью rATG во время трансплантации органа может создать в иммунной системе пациента условия, благоприятные для формирования иммунологической толерантности, но точные механизмы этого процесса остаются в значительной степени неясными. Временное снижение количества Т-клеток в момент трансплантации также сопряжено с риском отсроченной острой отторжки, которую можно пропустить и которая может привести к серьезному повреждению трансплантата. Антитела к IL-2Rα рецептору, такие как базиликсимаб и даклизумаб, все чаще используются вместо АТГ в качестве индукционной терапии, поскольку они не вызывают синдром высвобождения цитокинов и (теоретически) способствуют развитию толерантности. Синдром высвобождения цитокинов, связанный с введением АТГ, часто проявляется высокой температурой (выше 39 °C), ознобом и, возможно, дрожью во время инфузии, поэтому обычно одновременно назначают стероиды (обычно метилпреднизолон), дифенгидрамин в дозе 25–50 мг и ацетаминофен 650 мг. Эти побочные реакции часто можно купировать, замедлив скорость инфузии.
История
Первое сообщение об иммунизации животного одного вида (морской свинки) против иммунных клеток другого вида (мышиных лимфоцитов) было сделано Эли Мечниковым в 1899 году. Он сообщил о введении клеток, полученных из лимфатических узлов мышей, морским свинкам и ожидании, что иммунизация приведет к накоплению антител к мышиным антигенам в крови морских свинок. Впоследствии, собрав сыворотку у этих морских свинок и введя ее нормальным мышам, он наблюдал значительное истощение числа циркулирующих мышиных лимфоцитов.
Статус в болезни трансплантат против хозяина
Кроличья АТГ использовалась в двух рандомизированных исследованиях для снижения острого реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов, получающих трансплантацию клеток-предшественников. Хотя более высокие дозы (15 мг/кг) снижали острое проявление реакции «трансплантат против хозяина», это сопровождалось увеличением частоты инфекций. Однако долгосрочное наблюдение показало, что как высокие, так и низкие дозы (7,5 мг/кг) уменьшали частоту развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Аналогичное исследование антилимфоцитарного глобулина продемонстрировало тенденцию к снижению острого проявления реакции «трансплантат против хозяина», которая не была статистически значимой, но наблюдалось снижение частоты хронической реакции «трансплантат против хозяина». Канадская группа по трансплантации крови и костного мозга в настоящее время проводит первое рандомизированное исследование хронической реакции «трансплантат против хозяина», используя еще более низкую дозу кроличьей АТГ (4,5 мг/кг) с целью подтвердить эти наблюдения. Основной конечной точкой является снижение доли пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» через 1 год после отмены иммуносупрессивной терапии.