Секретазы и их роль в патогенезе болезни Альцгеймера
Amyloid-beta precursor protein secretase
Секретазы и болезнь Альцгеймера: роль ферментов в образовании амилоидных бляшек. Альфа-секретаза как альтернативный путь, предотвращающий образование бета-амилоида.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Секретазы — это ферменты, которые "отщепляют" фрагменты от более длинного белка, встроенного в клеточную мембрану. Помимо других функций в клетке, секретазы воздействуют на белок-предшественник амилоида (APP), расщепляя его на три фрагмента. Последовательное расщепление бета-секретазой 1 (BACE) и гамма-секретазой (γ-секретазой) приводит к образованию фрагмента бета-амилоидного пептида, который агрегирует в сгустки, называемые амилоидными бляшками, в мозге при болезни Альцгеймера. Если альфа-секретаза (α-секретаза) воздействует на APP первой, а не BACE, то бета-амилоид не образуется, поскольку α-секретаза распознает целевую аминокислотную последовательность ближе к поверхности клетки, чем BACE. Непатогенный средний фрагмент, образующийся при расщеплении по последовательности α/γ, называется P3.
Secretases are enzymes that "snip" pieces off a longer protein that is embedded in the cell membrane. Among other roles in the cell, secretases act on the amyloid beta precursor protein (APP) to cleave the protein into three fragments. Sequential cleavage by beta secretase 1 (BACE) and gamma secretase (γ secretase) produces the amyloid beta peptide fragment that aggregates into clumps called amyloid plaques in the brains affected by Alzheimer's disease. If alpha secretase (α secretase) acts on APP first instead of BACE, no amyloid beta is formed because α secretase recognizes a target protein sequence closer to the cell surface than BACE. The non pathogenic middle fragment formed by an α/γ cleavage sequence is called P3.
Структура
Структура трех секретаз значительно различается. Ген α-секретазы окончательно не идентифицирован, но предполагается, что это металлопротеиназа. BACE – трансмембранный белок, содержащий внеклеточный домен аспартатной протеазы. γ-секретаза фактически является белковым комплексом, включающим пресенилин, никастрин, APH 1 и PEN 2. Считается, что протеазный домен локализован в пресенилине, и он представляет собой важный пример редкого типа протеазы, расщепляющей субстраты внутри клеточной мембраны.
The structure of the three secretases varies widely. The α secretase gene has not been conclusively identified but is believed to be a metalloproteinase. BACE is a transmembrane protein with an extracellular aspartic acid protease domain. γ secretase is actually a protein complex containing presenilin, nicastrin, APH 1, and PEN 2. Presenilin is believed to harbor the protease domain and represents an important example of an uncommon type of protease that cleaves targets within the cell membrane.
Функция
Помимо участия в патогенезе болезни Альцгеймера, эти белки также выполняют другие функциональные роли в клетке. γ-секретаза играет критическую роль в сигнальных путях развития, осуществляемых трансмембранным рецептором Notch, высвобождая цитоплазматический домен Notch для перемещения в ядро клетки и функционирования в качестве фактора транскрипции. Хотя BACE расщепляет внеклеточные домены нескольких трансмембранных белков, его физиологическая функция остаётся не выясненной.
Besides their involvement in the pathogenesis of Alzheimer's, these proteins also have other functional roles in the cell. γ secretase plays a critical role in developmental signalling by the transmembrane receptor Notch, freeing the cytoplasmic tail of Notch to travel to the cell nucleus to act as a transcription factor. Although BACE cleaves the extracellular domains of several transmembrane proteins, its physiological function remains unknown.