Введение
Яд, нарушающий деление клеток. Яд, воздействующий на веретено деления, также известный как веретенообразный токсин, – это яд, нарушающий деление клеток, влияя на белковые нити, соединяющие центромерные области хромосом, известные как веретено. Яды, воздействующие на веретено деления, эффективно прекращают образование новых клеток, прерывая фазу митоза в процессе деления клеток на контрольной точке сборки веретена (SAC). Однако, несмотря на их многочисленность и разнообразие, яды, воздействующие на веретено деления, пока не на 100% эффективны в прекращении образования опухолей (неоплазм). Несмотря на неполную эффективность, существенная терапевтическая эффективность была выявлена при использовании этих видов химиотерапевтического лечения. Митотическое веретено состоит из микротрубочек (полимеризованного тубулина), которые, вместе с регуляторными белками, помогают в правильном разделении реплицированных хромосом. Определенные соединения, воздействующие на митотическое веретено, оказались высокоэффективными против солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований. Два специфических семейства антимитотических агентов – алкалоиды винки и таксаны – прерывают деление клеток, нарушая динамику микротрубочек. Алкалоиды винки действуют, вызывая ингибирование полимеризации тубулина в микротрубочки, что приводит к остановке в фазе G2/M клеточного цикла и, в конечном итоге, к гибели клеток. В отличие от этого, таксаны останавливают митотический клеточный цикл, стабилизируя микротрубочки и предотвращая их деполимеризацию. Несмотря на то, что существует множество других белков веретена, которые могли бы стать мишенью для новых химиотерапевтических препаратов, агенты, связывающиеся с тубулином, являются единственными, используемыми в клинической практике. Препараты, влияющие на моторный белок кинезин, начинают проходить клинические испытания. Другой тип, паклитаксел, действует, присоединяясь к тубулину в существующих микротрубочках, а затем стабилизирует полимер.
A spindle poison, also known as a spindle toxin, is a poison that disrupts cell division by affecting the protein threads that connect the centromere regions of chromosomes, known as spindles. Spindle poisons effectively cease the production of new cells by interrupting the mitosis phase of cell division at the spindle assembly checkpoint (SAC). However, as numerous and varied as they are, spindle poisons are not yet 100% effective at ending the formation of tumors (neoplasms). Although not 100% effective, substantive therapeutic efficacy has been found in these types of chemotherapeutic treatments. The mitotic spindle is composed of microtubules (polymerized tubulin) that aid, along with regulatory proteins, each other in the activity of appropriately segregating replicated chromosomes. Certain compounds affecting the mitotic spindle have proven highly effective against solid tumors and hematological malignancies. Two specific families of antimitotic agents — vinca alkaloids and taxanes — interrupt the cell’s division by the agitation of microtubule dynamics. The vinca alkaloids work by causing the inhibition of the polymerization of tubulin into microtubules, resulting in the G2/M arrest within the cell cycle and eventually cell death. In contrast, the taxanes arrest the mitotic cell cycle by stabilizing microtubules against depolymerization. Even though numerous other spindle proteins exist that could be the target of novel chemotherapeutics, tubulin binding agents are the only types in clinical use. Agents that affect the motor protein kinesin are beginning to enter clinical trials. Another type, paclitaxel, acts by attaching to tubulin within existing microtubules. Next, it stabilizes the polymer.
Контрольный пункт сборки шпинделя (SAC)
Обычно клетки дублируют свой генетический материал и затем производят две равные дочерние клетки. Нарушение этой строго контролируемой системы распределения может привести к образованию нерегулярного числа хромосом в каждой клетке, что обычно называют анеуплоидией. Клетки выработали различные контрольные точки для обеспечения высокой точности митоза. Ранние исследования показали, что введение веществ, нарушающих функцию веретена деления, значительно снижает число клеток, завершающих митоз, в то время как число клеток, входящих в митоз, резко возрастает. Было установлено, что SAC (спасательный контрольный пункт веретена) является ключевым сигнальным путем, вызывающим митотический арест. Точное разделение хромосом – основная функция SAC. Его активация начинается в кинетохорах – белках, способствующих связыванию ДНК и микротрубочек на хроматидах. Для запуска реакции, которая в конечном итоге блокирует прогрессирование клеточного цикла, достаточно всего одной не прикрепленной кинетохоры. В результате, каждая хромосома прикрепляется к веретену деления на начальной стадии анафазы.
Митоз
Во время нормального митоза SAC активен в течение короткого периода, измеряемого минутами. В течение этого времени веретенообразные микротрубочки прикрепляются к хромосомам и корректируют любые неправильные прикрепления. Высокий уровень циклина B также поддерживается за счет ингибирования E3 убиквитин-лигазы, которая обычно ищет циклин B для деградации. Эта лигаза называется (APC/C) – комплексом, стимулирующим анафазу, или циклосомой. Когда APC/C ингибируется, SAC поддерживает высокий уровень циклина B, что в конечном итоге защищает циклинозависимую киназу (CDK1). Митоз инициируется активацией (CDK1) циклином B. После подтверждения правильного прикрепления всех хромосом SAC отключается, и деградация циклина B происходит посредством (APC/C). Яды веретена, напротив, ингибируют кинетохоры во время митоза и препятствуют формированию правильных прикреплений к микротрубочкам веретена. В результате происходит постоянная активация SAC и митотический арест, который длится несколько часов. Эти клетки либо выйдут из митоза альтернативным, нетипичным для митоза путем, либо подвергнутся апоптозу.