Введение
Тип терапии
Targeted therapy or molecularly targeted therapy is one of the major modalities of medical treatment (pharmacotherapy) for cancer, others being hormonal therapy and cytotoxic chemotherapy. As a form of molecular medicine, targeted therapy blocks the growth of cancer cells by interfering with specific targeted molecules needed for carcinogenesis and tumor growth, rather than by simply interfering with all rapidly dividing cells (e. g. with traditional chemotherapy). Because most agents for targeted therapy are biopharmaceuticals, the term biologic therapy is sometimes synonymous with targeted therapy when used in the context of cancer therapy (and thus distinguished from chemotherapy, that is, cytotoxic therapy). However, the modalities can be combined; antibody drug conjugates combine biologic and cytotoxic mechanisms into one targeted therapy. Another form of targeted therapy involves the use of nanoengineered enzymes to bind to a tumor cell such that the body's natural cell degradation process can digest the cell, effectively eliminating it from the body. Targeted cancer therapies are expected to be more effective than older forms of treatments and less harmful to normal cells. Many targeted therapies are examples of immunotherapy (using immune mechanisms for therapeutic goals) developed by the field of cancer immunology. Thus, as immunomodulators, they are one type of biological response modifiers. The most successful targeted therapies are chemical entities that target or preferentially target a protein or enzyme that carries a mutation or other genetic alteration that is specific to cancer cells and not found in normal host tissue. One of the most successful molecular targeted therapeutics is imatinib, marketed as Gleevec, which is a kinase inhibitor with exceptional affinity for the oncofusion protein BCR Abl which is a strong driver of tumorigenesis in chronic myelogenous leukemia. Although employed in other indications, imatinib is most effective targeting BCR Abl. Other examples of molecular targeted therapeutics targeting mutated oncogenes, include PLX27892 which targets mutant B raf in melanoma. There are targeted therapies for lung cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, breast cancer, multiple myeloma, lymphoma, prostate cancer, melanoma and other cancers. Biomarkers are usually required to aid the selection of patients who will likely respond to a given targeted therapy. Co targeted therapy involves the use of one or more therapeutics aimed at multiple targets, for example PI3K and MEK, in an attempt to generate a synergistic response
The definitive experiments that showed that targeted therapy would reverse the malignant phenotype of tumor cells involved treating Her2/neu transformed cells with monoclonal antibodies in vitro and in vivo by Mark Greene's laboratory and reported from 1985. Some have challenged the use of the term, stating that drugs usually associated with the term are insufficiently selective. The phrase occasionally appears in scare quotes: "targeted therapy". Targeted therapies may also be described as "chemotherapy" or "non cytotoxic chemotherapy", as "chemotherapy" strictly means only "treatment by chemicals". But in typical medical and general usage "chemotherapy" is now mostly used specifically for "traditional" cytotoxic chemotherapy.
Таргетированная терапия, или молекулярно-таргетированная терапия, является одним из основных методов лечения рака (фармакотерапия), наряду с гормональной терапией и цитотоксической химиотерапией. Являясь формой молекулярной медицины, таргетированная терапия блокирует рост раковых клеток, вмешиваясь в работу специфических молекулярных мишеней, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли, а не просто подавляя все быстро делящиеся клетки (как при традиционной химиотерапии). Поскольку большинство препаратов для таргетированной терапии – это биофармацевтические средства, термин «биологическая терапия» иногда используется как синоним таргетированной терапии в контексте лечения рака (и, следовательно, отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Однако эти методы могут комбинироваться: конъюгаты антител с лекарственными средствами объединяют биологические и цитотоксические механизмы в единую таргетированную терапию. Другая форма таргетированной терапии предполагает использование наноинженерных ферментов для связывания с опухолевой клеткой, что позволяет естественным процессам деградации клеток организма разрушить и вывести клетку из организма. Ожидается, что таргетированные методы лечения рака будут более эффективными, чем устаревшие методы, и менее вредными для здоровых клеток. Многие таргетированные терапии являются примерами иммунотерапии (использования иммунных механизмов в терапевтических целях), разработанной в области онкоиммунологии. Таким образом, выступая в качестве иммуномодуляторов, они представляют собой один из видов модификаторов биологического ответа. Наиболее успешные таргетированные терапии – это химические соединения, которые избирательно воздействуют на белок или фермент, несущий мутацию или другое генетическое изменение, характерное для раковых клеток и отсутствующее в нормальных тканях организма. Одним из наиболее успешных молекулярно-таргетированных препаратов является иматиниб, продаваемый под торговым названием Gleevec, – ингибитор киназы с высокой аффинностью к онкогенному белку BCR-ABL, являющемуся мощным фактором развития опухоли при хроническом миелолейкозе. Хотя иматиниб применяется и при других заболеваниях, он наиболее эффективен при воздействии на BCR-ABL. Другие примеры молекулярно-таргетированных препаратов, воздействующих на мутировавшие онкогены, включают PLX27892, который нацелен на мутантный B-Raf при меланоме. Существуют таргетированные методы лечения рака легких, колоректального рака, рака головы и шеи, рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы и других видов рака. Для отбора пациентов, которые, вероятно, ответят на конкретную таргетированную терапию, обычно требуются биомаркеры. Комбинированная таргетированная терапия предполагает использование одного или нескольких препаратов, направленных на несколько мишеней, например PI3K и MEK, с целью достижения синергетического эффекта. Решающие эксперименты, показавшие, что таргетированная терапия способна обратить вспять злокачественный фенотип опухолевых клеток, включали обработку клеток, трансформированных Her2/neu, моноклональными антителами in vitro и in vivo, результаты были получены в лаборатории Марка Грина и опубликованы в 1985 году. Некоторые специалисты оспаривают использование этого термина, утверждая, что препараты, обычно ассоциируемые с ним, недостаточно селективны. Фраза иногда встречается в кавычках: «таргетированная терапия». Таргетированные методы лечения также могут описываться как «химиотерапия» или «нецитотоксическая химиотерапия», поскольку «химиотерапия» в строгом смысле означает только «лечение химическими веществами». Однако в типичной медицинской и общеупотребительной практике «химиотерапия» в настоящее время чаще всего используется для обозначения «традиционной» цитотоксической химиотерапии.
Targeted therapy or molecularly targeted therapy is one of the major modalities of medical treatment (pharmacotherapy) for cancer, others being hormonal therapy and cytotoxic chemotherapy. As a form of molecular medicine, targeted therapy blocks the growth of cancer cells by interfering with specific targeted molecules needed for carcinogenesis and tumor growth, rather than by simply interfering with all rapidly dividing cells (e. g. with traditional chemotherapy). Because most agents for targeted therapy are biopharmaceuticals, the term biologic therapy is sometimes synonymous with targeted therapy when used in the context of cancer therapy (and thus distinguished from chemotherapy, that is, cytotoxic therapy). However, the modalities can be combined; antibody drug conjugates combine biologic and cytotoxic mechanisms into one targeted therapy. Another form of targeted therapy involves the use of nanoengineered enzymes to bind to a tumor cell such that the body's natural cell degradation process can digest the cell, effectively eliminating it from the body. Targeted cancer therapies are expected to be more effective than older forms of treatments and less harmful to normal cells. Many targeted therapies are examples of immunotherapy (using immune mechanisms for therapeutic goals) developed by the field of cancer immunology. Thus, as immunomodulators, they are one type of biological response modifiers. The most successful targeted therapies are chemical entities that target or preferentially target a protein or enzyme that carries a mutation or other genetic alteration that is specific to cancer cells and not found in normal host tissue. One of the most successful molecular targeted therapeutics is imatinib, marketed as Gleevec, which is a kinase inhibitor with exceptional affinity for the oncofusion protein BCR Abl which is a strong driver of tumorigenesis in chronic myelogenous leukemia. Although employed in other indications, imatinib is most effective targeting BCR Abl. Other examples of molecular targeted therapeutics targeting mutated oncogenes, include PLX27892 which targets mutant B raf in melanoma. There are targeted therapies for lung cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, breast cancer, multiple myeloma, lymphoma, prostate cancer, melanoma and other cancers. Biomarkers are usually required to aid the selection of patients who will likely respond to a given targeted therapy. Co targeted therapy involves the use of one or more therapeutics aimed at multiple targets, for example PI3K and MEK, in an attempt to generate a synergistic response
The definitive experiments that showed that targeted therapy would reverse the malignant phenotype of tumor cells involved treating Her2/neu transformed cells with monoclonal antibodies in vitro and in vivo by Mark Greene's laboratory and reported from 1985. Some have challenged the use of the term, stating that drugs usually associated with the term are insufficiently selective. The phrase occasionally appears in scare quotes: "targeted therapy". Targeted therapies may also be described as "chemotherapy" or "non cytotoxic chemotherapy", as "chemotherapy" strictly means only "treatment by chemicals". But in typical medical and general usage "chemotherapy" is now mostly used specifically for "traditional" cytotoxic chemotherapy.
Типы
Основными категориями таргетной терапии в настоящее время являются малые молекулы и моноклональные антитела.
Конъюгаты лекарственных средств малой молекулы
Винтафолид – это лекарственный препарат в виде конъюгата малых молекул, состоящий из малых молекул, нацеленных на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время проводятся клинические испытания препарата для лечения рака яичников, резистентного к платине (исследование PROCEED), а также исследование фазы 2b (исследование TARGET) при немелкоклеточном раке легких (НМРЛ).
Прогресс и будущее
В США программа разработки молекулярных мишеней Национального института рака (MTDP) направлена на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут стать кандидатами для разработки лекарственных препаратов.