Fc-рецепторы: ключевые игроки иммунной системы

Введение

Поверхностный белок, важный для иммунной системы

В иммунологии Fc-рецептор – это белок, находящийся на поверхности определенных клеток, таких как, в частности, B-лимфоциты, фолликулярные дендритные клетки, естественные киллеры, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тромбоциты человека и тучные клетки, которые участвуют в защитных функциях иммунной системы. Он получил свое название благодаря специфичности связывания с частью антитела, известной как Fc-фрагмент (кристаллизуемый фрагмент). Fc-рецепторы связываются с антителами, прикрепленными к инфицированным клеткам или проникающим патогенам. Их активность стимулирует фагоциты или цитотоксические клетки к уничтожению микробов или инфицированных клеток посредством фагоцитоза, опосредованного антителами, или цитотоксичности, зависящей от антител. Некоторые вирусы, например флавивирусы, используют Fc-рецепторы для облегчения проникновения в клетки посредством механизма, известного как усиление инфекции, зависящее от антител.

Классы

Существует несколько различных типов Fc-рецепторов (сокращенно FcR), которые классифицируются в зависимости от типа антитела, которое они распознают. Латинская буква, используемая для обозначения типа антитела, заменяется соответствующей греческой буквой, которая ставится после обозначения "Fc" в названии рецептора. Например, рецепторы, связывающие наиболее распространенный класс антител, IgG, называются Fc-гамма-рецепторами (FcγR), рецепторы, связывающие IgA, называются Fc-альфа-рецепторами (FcαR), а рецепторы, связывающие IgE, называются Fc-эпсилон-рецепторами (FcεR). Классы FcR также различаются по клеткам, экспрессирующим их (макрофаги, гранулоциты, естественные киллеры, T- и B-клетки) и сигнальным свойствам каждого рецептора.

Фс-гамма-рецепторы

Все Fcγ-рецепторы (FcγR) принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов и являются наиболее важными Fc-рецепторами, индуцирующими фагоцитоз опсонизированных (маркированных) микроорганизмов. Это семейство включает несколько членов: FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32), FcγRIIB (CD32), FcγRIIIA (CD16a), FcγRIIIB (CD16b), которые различаются по своей аффинности к антителам из-за различной молекулярной структуры. Например, FcγRI связывается с IgG более прочно, чем FcγRII или FcγRIII. FcγRI также имеет внеклеточную часть, состоящую из трех иммуноглобулиноподобных доменов, что на один домен больше, чем у FcγRII или FcγRIII. Это свойство позволяет FcγRI связываться с одной молекулой IgG (или мономером), но для активации всем Fcγ-рецепторам необходимо связываться с несколькими молекулами IgG в составе иммунного комплекса. Гамма-рецепторы Fc различаются по своей аффинности к IgG, и, аналогично, различные подклассы IgG обладают уникальной аффинностью к каждому из гамма-рецепторов Fc. Однако, поскольку этот Fc-рецептор также участвует в переносе IgG от матери к плоду через плаценту или к младенцу с молоком, он называется неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Недавние исследования показали, что этот рецептор играет роль в поддержании гомеостаза уровня IgG в сыворотке крови.

Фс-альфа-рецепторы

Только один Fc-рецептор относится к подгруппе FcαR, который называется FcαRI (или CD89). FcαRI обнаруживается на поверхности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, некоторых макрофагов (включая клетки Купфера) и некоторых дендритных клеток. Этот рецептор также известен как Fc-альфа/мю рецептор (Fcα/μR) и представляет собой трансмембранный белок I типа. Имея один Ig-подобный домен во внеклеточной части, этот Fc-рецептор также входит в суперсемейство иммуноглобулинов.

Фк-эпсилонные рецепторы

Известно два типа FcεR: благодаря своему клеточному распределению этот рецептор играет ключевую роль в контроле аллергических реакций. FcεRI также экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках и контролирует продукцию важных иммунных медиаторов, называемых цитокинами, которые способствуют воспалению. Рецептор с низкой аффинностью FcεRII (CD23) является C-типовым лектином. FcεRII выполняет множество функций как мембранный или растворимый рецептор; он регулирует рост и дифференцировку В-клеток и блокирует связывание IgE с эозинофилами, моноцитами и базофилами.

Функции

Рецепторы Fc обнаруживаются на ряде клеток иммунной системы, включая фагоциты, такие как макрофаги и моноциты, гранулоциты, такие как нейтрофилы и эозинофилы, и лимфоциты врожденного иммунитета (естественные киллеры) или адаптивного иммунитета (например, В-клетки). Они позволяют этим клеткам связываться с антителами, прикрепленными к поверхности микробов или клеток, инфицированных микробами, помогая им идентифицировать и элиминировать микробные патогены. Fc-рецепторы связывают антитела в их Fc-регионе (или хвосте), взаимодействие, которое активирует клетку, несущую Fc-рецептор. Активация фагоцитов – наиболее распространенная функция, приписываемая Fc-рецепторам. Например, макрофаги начинают поглощать и уничтожать патоген, покрытый IgG, посредством фагоцитоза после активации их Fcγ-рецепторов. Другой процесс, в котором участвуют Fc-рецепторы, называется антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC). Во время ADCC рецепторы FcγRIII на поверхности естественных киллеров (NK-клеток) стимулируют NK-клетки к высвобождению цитотоксических молекул из своих гранул для уничтожения клеток-мишеней, покрытых антителами. FcεRI выполняет другую функцию. FcεRI – это Fc-рецептор на гранулоцитах, участвующий в аллергических реакциях и защите от паразитарных инфекций. При наличии соответствующего аллергенного антигена или паразита, перекрестное связывание как минимум двух молекул IgE и их Fc-рецепторов на поверхности гранулоцита запускает быстрое высвобождение клеткой предварительно сформированных медиаторов из своих гранул. Рецепторы генерируют сигналы внутри клеток посредством важного мотива активации, известного как иммунорецепторный тирозиновый мотива активации (ITAM). ITAM – это специфическая последовательность аминокислот (YXXL), дважды встречающаяся подряд во внутриклеточном хвосте рецептора. Когда фосфатные группы добавляются к тирозину (Y) остатку ITAM мембранными ферментами семейства Src-киназ, в клетке генерируется сигнальный каскад. Эта реакция фосфорилирования обычно следует за взаимодействием Fc-рецептора с его лигандом. ITAM присутствует во внутриклеточном хвосте FcγRIIA, и его фосфорилирование индуцирует фагоцитоз в макрофагах. FcγRI и FcγRIIIA не содержат ITAM, но могут передавать активирующий сигнал своим фагоцитам, взаимодействуя с другим белком, который его содержит. Этот адапторный белок называется Fcγ-субъединицей и, как и FcγRIIA, содержит две последовательности YXXL, характерные для ITAM.

Fc receptors are found on a number of cells in the immune system including phagocytes like macrophages and monocytes, granulocytes like neutrophils and eosinophils, and lymphocytes of the innate immune system (natural killer cells) or adaptive immune system (e. g., B cells). They allow these cells to bind to antibodies that are attached to the surface of microbes or microbe infected cells, helping these cells to identify and eliminate microbial pathogens. The Fc receptors bind the antibodies at their Fc region (or tail), an interaction that activates the cell that possesses the Fc receptor. Activation of phagocytes is the most common function attributed to Fc receptors. For example, macrophages begin to ingest and kill an IgG coated pathogen by phagocytosis following engagement of their Fcγ receptors. Another process involving Fc receptors is called antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). During ADCC, FcγRIII receptors on the surface of natural killer (NK) cells stimulate the NK cells to release cytotoxic molecules from their granules to kill antibody covered target cells. FcεRI has a different function. FcεRI is the Fc receptor on granulocytes, that is involved in allergic reactions and defense against parasitic infections. When an appropriate allergic antigen or parasite is present, the cross linking of at least two IgE molecules and their Fc receptors on the surface of a granulocyte will trigger the cell to rapidly release preformed mediators from its granules. The receptors generate signals within their cells through an important activation motif known as an immunoreceptor tyrosine based activation motif (ITAM). An ITAM is a specific sequence of amino acids (YXXL) occurring twice in close succession in the intracellular tail of a receptor. When phosphate groups are added to the tyrosine (Y) residue of the ITAM by membrane anchored enzymes of the Src kinase family, a signaling cascade is generated within the cell. This phosphorylation reaction typically follows interaction of an Fc receptor with its ligand. An ITAM is present in the intracellular tail of FcγRIIA, and its phosphorylation induces phagocytosis in macrophages. FcγRI and FcγRIIIA do not have an ITAM but can transmit an activating signal to their phagocytes by interacting with another protein that does. This adaptor protein is called the Fcγ subunit and, like FcγRIIA, contains the two YXXL sequences that are characteristic of an ITAM.

Ингибирование

Наличие только одного мотива YXXL недостаточно для активации клеток и представляет собой мотив (I/VXXYXXL), известный как иммунорецепторный тирозиновый ингибирующий мотив (ITIM). FcγRIIB1 и FcγRIIB2 содержат ITIM-последовательность и являются ингибирующими Fc-рецепторами; они не индуцируют фагоцитоз. Ингибирующее действие этих рецепторов контролируется ферментами, удаляющими фосфатные группы из тирозиновых остатков; фосфатазы SHP 1 и SHIP 1 ингибируют передачу сигналов рецепторами Fcγ. Связывание лиганда с FcγRIIB приводит к фосфорилированию тирозина мотива ITAM. Эта модификация создает сайт связывания для фосфатазы – домен распознавания SH2. Прекращение сигнализации активации ITAM вызвано ингибированием белков тирозинкиназ семейства Src и гидролизом мембранного PIP3, что прерывает дальнейшую нисходящую сигнализацию от активирующих рецепторов, таких как активирующие FcγR, TCR, BCR и рецепторы цитокинов (например, c-Kit). Отрицательная сигнализация, осуществляемая FcγRIIB, особенно важна для регуляции активированных B-клеток. Положительная сигнализация B-клеток инициируется связыванием чужеродного антигена с поверхностным иммуноглобулином. Тот же антиген-специфический антитело секретируется и может осуществлять обратную подавляющую связь или усиливать негативную сигнализацию. Эту негативную сигнализацию обеспечивает FcγRIIB. Эксперименты с использованием B-клеточных делеционных мутантов и доминантных негативных ферментов убедительно показали важную роль инозитол-5-фосфатазы, содержащей домен SH2 (SHIP), в негативной сигнализации. Негативная сигнализация через SHIP, по-видимому, ингибирует Ras-путь посредством конкуренции домена SH2 с Grb2 и Shc и может включать потребление внутриклеточных липидных медиаторов, которые действуют как аллостерические активаторы ферментов или способствуют проникновению внеклеточного Ca2+.

На фагоцитах

Когда молекулы IgG, специфичные к определенному антигену или поверхностному компоненту, связываются с патогеном посредством своей Fab-области (фрагмент, связывающий антиген), их Fc-области оказываются направлены наружу, становясь доступными для фагоцитов. Фагоциты связывают эти Fc-области со своими Fc-рецепторами.

На NK-клетках

Fc-рецептор на NK-клетках распознает IgG, связанный с поверхностью клетки-мишени, инфицированной патогеном, и называется CD16 или FcγRIII. Активация FcγRIII антителами IgG вызывает высвобождение цитокинов, таких как IFN γ, которые посылают сигналы другим иммунным клеткам, и цитотоксических медиаторов, таких как перфорин и гранзим, которые проникают в клетку-мишень и индуцируют гибель клеток, запуская апоптоз. Этот процесс известен как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC). FcγRIII на NK-клетках также может связываться с мономерным IgG (то есть IgG, не связанным с антигеном). В этом случае Fc-рецептор ингибирует активность NK-клеток.

На тучных клетках

Антитела IgE связываются с антигенами аллергенов. Эти молекулы IgE, связанные с аллергеном, взаимодействуют с Fcε-рецепторами на поверхности мастоцитов. Активация мастоцитов после связывания с FcεRI приводит к процессу, называемому дегрануляцией, в ходе которого мастоциты высвобождают предварительно сформированные молекулы из цитоплазматических гранул; это смесь соединений, включающая гистамин, протеогликаны и серинпротеазы. Активированные мастоциты также синтезируют и секретируют медиаторы, производные от липидов (такие как простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов) и цитокины (такие как интерлейкин-1, интерлейкин-3, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин-6, интерлейкин-13, фактор некроза опухоли альфа, GM-CSF и несколько хемокинов). Эти медиаторы способствуют воспалению, привлекая другие лейкоциты.

На эозинофилы

Крупные паразиты, такие как гельминт (червь) Schistosoma mansoni, слишком велики для фагоцитоза. У них также имеется внешняя структура, называемая интегументом, устойчивая к воздействию веществ, выделяемых макрофагами и тучными клетками. Однако эти паразиты могут покрываться IgE и распознаваться FcεRII на поверхности эозинофилов. Активированные эозинофилы высвобождают готовые медиаторы, такие как основной белок, и ферменты, такие как пероксидаза, к которым гельминты не обладают устойчивостью. Взаимодействие рецептора FcεRII с Fc-фрагментом IgE, связанной с гельминтом, вызывает высвобождение этих молекул эозинофилом по механизму, аналогичному механизму NK-клеток при ADCC.

На Т-лимфоцитах

CD4+ Т-клетки (зрелые Th-клетки) оказывают помощь В-клеткам, продуцирующим антитела. В патологии заболеваний наблюдаются несколько субпопуляций активированных эффекторных CD4+ Т-клеток. Более ранние исследования, обобщенные Сандерсом и Линчем в 1993 году, указывали на критическую роль FcR в иммунных ответах, опосредованных CD4+ Т-клетками, и предполагали формирование общего сигнального комплекса между FcR и TCR на поверхности клетки. Чаухан и его коллеги сообщили о ко-локализации меченых иммунных комплексов (ИК) с CD3-комплексом на поверхности активированных CD4+ Т-клеток, что свидетельствует о совместном существовании FcR с TCR-комплексом. Оба этих рецептора образуют апикальную структуру на мембране активированных CD4+ Т-клеток, что указывает на латеральное перемещение этих рецепторов. На поверхности клеток наблюдается ко-миграция FcR с TCR и BCR-комплексами, а цитоконъюгаты Т:В-клеток демонстрируют такое совместное существование в точке контакта. В предыдущем обзоре было высказано предположение, что экспрессия FcR на CD4+ Т-клетках остается открытым вопросом. Это закрепило современную парадигму, согласно которой Т-клетки не экспрессируют FcR, и эти результаты никогда не подвергались сомнению и экспериментальной проверке. Чаухан и его коллеги показали связывание иммунных комплексов (ИК), лиганда FcR, с активированными CD4+ Т-клетками. Сигнализация CD16a опосредуется фосфорилированием Syk (pSyk). Новое исследование предполагает индуцированную экспрессию CD32a при активации человеческих CD4+ Т-клеток, аналогично CD16a. Экспрессия CD32a на CD4+ Т-клетках также была предложена в трех независимых исследованиях, проведенных исследователями, работающими с ВИЧ-1. Экспрессия CD16a и CD32a в подмножестве активированных CD4+ Т-клеток теперь подтверждена. CD16a является новым костимуляторным сигналом для человеческих CD4+ Т-клеток, который успешно заменяет требование CD28 во время аутоиммунитета. В условиях аутоиммунитета CD4+ Т-клетки обходят необходимость в CD28 косигнализации для полной активации. Для поддержания иммунного гомеостаза необходим баланс между костимуляторными и ингибиторными сигналами. Чрезмерная костимуляция и/или недостаточная коингибиция приводят к нарушению толерантности и аутоиммунитету. Костимуляция, опосредованная CD16a, обеспечивает положительный сигнал в активированных CD4+ Т-клетках, но не в покоящихся клетках, которым не хватает экспрессии FcγR.

CD4+ T cells (mature Th cells) provide help to B cells that produce antibodies. Several subsets of activated effector CD4+ T cells are observed in disease pathology. Earlier studies summarized by Sanders and Lynch in 1993 suggested critical roles for FcRs in CD4+ T cell mediated immune responses and proposed the formation of a joint signaling complex among FcRs and TCR on the cell surface. Chauhan and coworkers reported the colocalization of the labeled ICs with the CD3 complex on activated CD4+ T cell surface, which thus suggest the coexistence of FcRs together with TCR complex. Both of these receptors are observed forming an apical structure on the membrane of activated CD4+ T cells, suggesting the lateral movement of these receptors. Co migration of FcRs with TCR and BCR complex is observed on the cells surface and T:B cell cytoconjugates show this coexistence at the point of contact. An earlier review suggested that the expression of FcRs on CD4+ T cells is an open question. This established the current paradigm that T cells do not express FcRs and these findings were never challenged and experimentally tested. Chauhan and coworkers showed binding of immune complexes (ICs), the FcR ligand to activated CD4+ T cells. CD16a signaling is mediated by phosphorylation of Syk (pSyk). A study now suggests induced expression of CD32a upon activation of human CD4+ T cells, similar to CD16a. CD32a expression on CD4+ T cells was also suggested by three independent studies from HIV 1 researchers. The expression of CD16a and CD32a in a subset of activated CD4+ T cells is now confirmed. CD16a is a new costimulatory signal for human CD4+ T cells, which successfully substitute the CD28 requirement during autoimmunity. In an autoimmune background CD4+ T cells bypass the requirement of CD28 cosignaling to become fully activated. A balance among costimulatory and inhibitory signals is required for immune homeostasis. Excessive costimulation and/or insufficient co inhibition leads to the tolerance breakdown and autoimmunity. CD16a mediated costimulation provides a positive signal in the activated CD4+ T cells and not in the quiescent cells which lack FcγR expression.