Введение
Аноикис – это форма запрограммированной гибели клеток, возникающая в клетках, зависимых от прикрепления, при отсоединении от окружающей внеклеточной матрицы (ЭКМ). Обычно клетки остаются вблизи ткани, к которой они принадлежат, поскольку взаимодействие между соседними клетками, а также между клетками и ЭКМ, обеспечивает необходимые сигналы для роста или выживания. При отсоединении клеток от ЭКМ происходит потеря нормальных взаимодействий между клеткой и матрицей, и они могут подвергаться аноикису. Однако метастатические опухолевые клетки могут избегать аноикиса и проникать в другие органы.
Этимология
Слово "аноикис" было введено Фришем и Фрэнсисом в статье, опубликованной в журнале Journal of Cell Biology в 1994 году. "Аноикис", по их словам, означает "(состояние бездомности) для описания апоптотического ответа клеток на отсутствие взаимодействия с внеклеточным матриксом". Слово, по всей видимости, является неологизмом, образованным путем объединения трех греческих морфем: ἀν – "без", οἰκ – "дом" и суффикс ις.
В метастазах
Механизм, посредством которого инвазивные опухолевые клетки выживают в процессе аноикиса, остается в значительной степени неизвестным. Недавние исследования показывают, что белок TrkB, наиболее известный своей ролью в нервной системе, может быть вовлечен вместе со своим лигандом – нейротрофическим фактором мозга (BDNF). Похоже, что TrkB может сделать опухолевые клетки устойчивыми к аноикису, активируя каскад сигнализации фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). В плоскоклеточном раке исследователи обнаружили, что устойчивость к аноикису может быть индуцирована фактором роста гепатоцитов (HGF), который активирует как внеклеточную сигнальную киназу (ERK), так и PI3K. Используя новый высокопроизводительный скрининговый анализ, Mawji и соавторы показали, что анизомицин может повысить чувствительность метастатических эпителиальных клеток к аноикису и снизить имплантацию циркулирующих опухолевых клеток in vivo. Анизомицин достиг этой антиметастатической активности частично за счет снижения количества ингибирующего белка рецептора смерти FLIP. В сопутствующей работе группа Шиммера показала, что уровень FLIP выше в метастатических клетках, чем в неметастатических, и что снижение уровня FLIP с помощью РНК-интерференции (RNAi) или других малых молекул-ингибиторов FLIP может повысить чувствительность метастатических клеток к аноикису. Учитывая, что FLIP является ингибитором аноикиса, и что снижение уровня FLIP может повысить чувствительность метастатических клеток к аноикису, Mawji и соавторы предполагают, что снижение FLIP может быть перспективной терапевтической стратегией против метастазирования рака. Раковые клетки развивают устойчивость к аноикису посредством нескольких механизмов, включая изменения в сигнализации интегринов и матрикса, метаболическую дерегуляцию и стрессовые реакции раковых клеток. Один из ключевых механизмов, обеспечивающих независимость раковых клеток от прикрепления к ткани, – это нарушение регуляции сигнальной сети, контролирующей фактор транскрипции NFκB.
Using a novel high throughput screening assay, Mawji et al. showed that anisomycin can sensitize metastatic epithelial cells to anoikis and reduce circulating tumor cell implantation in vivo. Anisomycin achieved this anti metastatic activity in part by decreasing the abundance of the death receptor inhibiting protein FLIP. In related work, Schimmer's team showed that FLIP levels are higher in metastatic cells than non metastatic cells, and that reducing FLIP levels using RNAi (RNA Interference) or other small molecule inhibitors of FLIP can sensitize metastatic cells to anoikis. Given that FLIP is an inhibitor of anoikis, and that reducing FLIP can sensitize metastatic cells to anoikis, Mawji et al. hypothesize that FLIP reduction may be a viable therapeutic strategy against cancer metastasis. Cancer cells develop anoikis resistance by several mechanisms, including changes in integrin and matrix signaling, metabolic deregulation, and stress responses of cancer cells. One key mechanism that renders cancer cells independent from tissue adherence is dysregulation of the pathway network that controls transcription factor NF κB.