Кіріспе
Аноикис – бұл тірекке тәуелді жасушаларда қоршаған клеткадан тыс матрицадан (ECM) ажыраған кезде болатын бағдарламаланған жасуша өлімінің бір түрі. Әдетте жасушалар өздеріне тиесілі тіндерге жақын болады, себебі жақын жасушалар арасындағы және жасушалар мен ЭКМ арасындағы байланыс өсу немесе тірі қалу үшін қажетті сигналдарды қамтамасыз етеді. Жасушалар ЭКМ-нен ажырағанда, қалыпты жасуша-матрицалық өзара әрекеттесулер жоғалады және олар аноикиске ұшырауы мүмкін. Дегенмен, метастаздық ісік жасушалары аноикистен қаша алады және басқа органдарға таралады.
Этимология
"Аноикис" сөзін Фриш пен Фрэнсис 1994 жылы "Journal of Cell Biology" журналында жарияланған мақаласында қолданған. Олардың сөздерімен, "аноикис" – "(үйсіз қалған жағдай) жасушалардың жасуша-матрицалық байланыс жоқ болғандағы апоптозға түсу реакциясын" сипаттайды. Бұл сөз үш грек морфемасынан құралған жаңа сөз: ἀν – "сыз", οἰκ – "үй" және ις – жұрнақ.
Метастаздар
Инвазиялық ісік жасушаларының аноикис процесінен аман қалу механизмі көбінесе белгісіз болып қалады. Соңғы зерттеулер жүйке жүйесіндегі рөлімен танымал TrkB ақуызының, оның лиганды – мидан алынған нейротрофтық фактормен (BDNF) бірге қатысуы мүмкін екенін көрсетеді. TrkB фосфатидил инозитол 3 киназасының (PI3K) сигналдық каскадын белсендіру арқылы ісік жасушаларын аноикиске төзімді ете алады. Жұмсақ ұлпалық ісікте (squamous cell carcinoma) зерттеушілер аноикиске төзімділіктің гепатоцит өсу факторын (HGF) белсендіру арқылы туындатынын анықтады, бұл жағдайда сыртқы сигналдық рецептор киназасы (ERK) және PI3K екі еселене белсендіріледі.
Жаңа, жоғары өнімділіктегі скрининг әдісін қолдана отырып, Mawji және әріптестері анисомициннің метастаздық эпителий жасушаларын аноикиске сезімтал ететінін және in vivo циркуляциялық ісік жасушаларының имплантациясын азайтатынын көрсетті. Анисомицин бұл антиметастаздық белсенділікті, ішінара, өлім рецепторын тежеуші ақуыз FLIP-тің деңгейін төмендету арқылы жүзеге асырады. Байланысты жұмыстарда Шиммердің тобы FLIP деңгейінің метастаздық жасушаларда, метастаздық емес жасушаларға қарағанда жоғары екенін, ал FLIP деңгейін РНКi (РНК-араласуы) немесе FLIP-тің басқа да шағын молекулалық тежеушілерін қолдану арқылы төмендету метастаздық жасушаларды аноикиске сезімтал ететінін көрсетті. FLIP аноикистің тежеушісі екенін және FLIP-тің төмендеуі метастаздық жасушаларды аноикиске сезімтал ете алатынын ескере отырып, Mawji және әріптестері FLIP-тің төмендеуінің қатерлі ісік метастаздарына қарсы тиімді терапиялық стратегия болуы мүмкін деген гипотезаны ұсынады. Қатерлі ісік жасушалары интеграл және матрица сигналдарын өзгерту, метаболизмнің бұзылуы және қатерлі ісік жасушаларының стресске жауаптары сияқты бірнеше механизмдер арқылы аноикиске төзімділікке ие болады. Қатерлі жасушаларды тіндік адгезиядан тәуелсіз ететін маңызды механизмдердің бірі – транскрипциялық фактор NFκB-ны басқаратын жол желісінің бұзылуы.
Using a novel high throughput screening assay, Mawji et al. showed that anisomycin can sensitize metastatic epithelial cells to anoikis and reduce circulating tumor cell implantation in vivo. Anisomycin achieved this anti metastatic activity in part by decreasing the abundance of the death receptor inhibiting protein FLIP. In related work, Schimmer's team showed that FLIP levels are higher in metastatic cells than non metastatic cells, and that reducing FLIP levels using RNAi (RNA Interference) or other small molecule inhibitors of FLIP can sensitize metastatic cells to anoikis. Given that FLIP is an inhibitor of anoikis, and that reducing FLIP can sensitize metastatic cells to anoikis, Mawji et al. hypothesize that FLIP reduction may be a viable therapeutic strategy against cancer metastasis. Cancer cells develop anoikis resistance by several mechanisms, including changes in integrin and matrix signaling, metabolic deregulation, and stress responses of cancer cells. One key mechanism that renders cancer cells independent from tissue adherence is dysregulation of the pathway network that controls transcription factor NF κB.