Введение

Фрагмент белка C5a – это фрагмент белка, образующийся при расщеплении компонента комплемента C5 протеазой C5-конвертазой на фрагменты C5a и C5b. C5b играет важную роль в поздних стадиях каскада комплемента – упорядоченной последовательности реакций, координирующей несколько основных защитных механизмов, включая формирование мембранного комплекса атаки (MAC), одного из ключевых элементов врожденного иммунитета, который автоматически формируется в ответ на проникновение чужеродных частиц и микроорганизмов. Он создает микроскопические отверстия в этих объектах, вызывая потерю воды и, в некоторых случаях, гибель клеток. C5a, другой продукт расщепления C5, является мощным воспалительным пептидом, способствующим активации комплемента, образованию MAC, привлечению клеток врожденного иммунитета и высвобождению гистамина, участвующего в аллергических реакциях. C5 синтезируется гепатоцитами, но его синтез также обнаружен в макрофагах, где он может приводить к локальному увеличению концентрации C5a. C5a является хемотаксическим агентом и анафилатоксином, необходимым для врожденного иммунитета, но также связанным и с адаптивным иммунитетом. Повышенная продукция C5a ассоциируется с рядом воспалительных заболеваний.

Структура

Полипептид C5a человека содержит 74 аминокислоты и имеет молекулярную массу 11 кДа. ЯМР-спектроскопия показала, что молекула состоит из четырех альфа-спиралей, соединенных пептидными петлями, с тремя дисульфидными связями между спиралями IV и II, а также III. На N-конце присутствует короткая спираль в 1,5 витка, однако вся агонистическая активность локализована в C-конце. C5a быстро метаболизируется сывороточным ферментом карбоксипептидазой B в 72-аминокислотную форму C5a des Arg, лишенную C-концевого аргинина.

Функции

C5a является анафилатоксином, вызывающим повышенную экспрессию адгезионных молекул на эндотелии, сокращение гладкой мускулатуры и увеличение сосудистой проницаемости. C5a des Arg – значительно менее активный анафилатоксин. Как C5a, так и C5a des Arg могут вызывать дегрануляцию тучных клеток, высвобождая провоспалительные молекулы гистамин и TNF α. C5a также является эффективным хемоаттрактантом, инициируя аккумуляцию клеток комплемента и фагоцитов в очагах инфекции или рекрутирование антигенпрезентирующих клеток в лимфатические узлы. C5a играет ключевую роль в усилении миграции и адгезии нейтрофилов и моноцитов к стенкам сосудов. Белые кровяные клетки активируются за счет повышения авидности интегринов, активации липоксигеназного пути и метаболизма арахидоновой кислоты. C5a также модулирует баланс между активирующими и ингибирующими IgG Fc-рецепторами на лейкоцитах, тем самым усиливая аутоиммунный ответ. Чувствительность C5aR1 к стимуляции C5a повышается при воздействии липополисахаридов. Показано, что C5a, действуя через C5aR1, дифференциально модулирует воспалительные реакции, индуцированные липополисахаридами, в первичных человеческих моноцитах по сравнению с макрофагами, однако это не связано с повышением экспрессии C5aR1. C5L2 – еще один рецептор C5a, который предположительно регулирует эффекты C5a, опосредованные C5aR1. Имеются, по-видимому, противоречивые данные, свидетельствующие о том, что активность ложных рецепторов обладает противовоспалительными свойствами, а сигнальная активность – провоспалительными. C5a был идентифицирован как ключевой медиатор дисфункции нейтрофилов при сепсисе, и блокада C5a антителами улучшает исходы в экспериментальных моделях. Это также было продемонстрировано на людях, где дисфункция нейтрофилов, вызванная C5a, предсказывает последующую внутрибольничную инфекцию и смерть от сепсиса. Недавние данные показывают, что C5a не только нарушает фагоцитоз нейтрофилов, но и препятствует созреванию фагосом, вызывая выраженные изменения в фосфопротеомическом ответе нейтрофилов на бактериальные мишени. Связывание C5a с C5aR1 и C5aR2 (C5L2) опосредует образование внеклеточных ловушек нейтрофилов и высвобождение цитотоксических гистонов во внеклеточное пространство, что, как считается, является патогенетическим механизмом развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и способствует росту опухоли и метастазированию.