Введение
Химическое соединение
Толкапон, продаваемый под торговой маркой Tasmar, — это лекарственное средство, используемое для лечения болезни Паркинсона (БП). Он является селективным, мощным и обратимым ингибитором нитрокатехольного типа фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT). Препарат продемонстрировал значительную гепатотоксичность, что привело к приостановке действия разрешений на маркетинг в ряде стран. По сравнению с энтакапоном, другим ингибитором COMT нитрокатехольного типа, толкапон имеет более длительный период полувыведения (2,9 часа против 0,8 часа) и лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывая действие как в центральной нервной системе, так и в периферии. Однако энтакапон обладает меньшей токсичностью для печени.
Медицинское применение
Толкапон используется в лечении болезни Паркинсона в качестве дополнения к препаратам леводопы/карбидопы или леводопы/бензеразида. Леводопа является пролекарством дофамина, который снижает симптомы болезни Паркинсона; карбидопа и бензеразид – ингибиторы ароматической L-аминокислотной декарбоксилазы (AADC). Без применения толкапона положительный эффект леводопы обычно проходит быстрее, вызывая моторные флуктуации.
Побочные эффекты
Толкапон обладает значительной токсичностью для печени (гепатотоксичностью), что ограничивает применимость препарата. Энтакапон является альтернативой, главным образом, благодаря более благоприятному профилю токсичности. Гепатотоксичность может быть связана с повышенным уровнем трансаминаз, однако исследования показали, что риск минимален для пациентов без предшествующих заболеваний печени при мониторинге уровня ферментов. Четкий механизм не установлен, но предполагается, что он связан с нарушением митохондриального дыхания из-за нарушения окислительного фосфорилирования. Другие побочные эффекты связаны с усилением дофаминергической активности, включая симптомы со стороны пищеварительной системы. Толкапон связывается с каталитическим центром COMT как в периферической, так и в центральной нервной системе (ЦНС) с большей аффинностью, чем любой из трех катехоламинов, включая леводопу. Таким образом, он предотвращает 3-O-метилирование леводопы COMT в периферии, в результате чего образуется 3-O-метилдопа – основной метаболит, конкурирующий с леводопой при прохождении через гематоэнцефалический барьер. Большая часть введенной леводопы достигает ЦНС. Кроме того, леводопа, которая уже достигла ЦНС и превратилась в дофамин, будет разлагаться медленнее при ингибировании активности COMT толкапоном. Таким образом, толкапон повышает биодоступность и снижает клиренс леводопы и, следовательно, дофамина из ЦНС. Сила аффинности связывания толкапона, представленная константой ингибирования Ki (2,5 нМ), может рассматриваться как константа диссоциации для кинетики комплекса фермент-ингибитор. Максимальная каталитическая активность отражает эффективность толкапона (Vmax = 58,4 пмоль/мин·мг).
Фармакокинетика
Толкапон быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта примерно на 85%. Его абсолютная биодоступность составляет 65%, которая лишь незначительно снижается при приеме пищи. Максимальная концентрация вещества в плазме крови достигается примерно через два часа. В кровотоке он почти полностью (>99,9%) связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Основным путем инактивации является глюкуронидация; другие процессы включают метилирование ферментом COMT, гидроксилирование ферментами CYP3A4 и CYP2A6 с последующим окислением до карбоновой кислоты, а также, возможно, незначительный путь с восстановлением до амина и последующим ацетилированием. 60% метаболитов выводятся с мочой и 40% – с фекалиями. Только 0,5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой.
Химия
Толкапон – интенсивно-желтое, без запаха, горькое на вкус, не гигроскопичное, кристаллическое соединение с относительной молекулярной массой 273,25 г/моль. Он плавится при температуре , практически нерастворим в воде и кислотах, но растворим в 0,1 М водном растворе гидроксида натрия. Значения pKa для двух фенильных групп составляют 4,5 и 10,6, а максимальное поглощение – 268 нм (в 0,1 М соляной кислоте/этаноле). и п-толил-магнийбромид. Полученный таким образом спирт затем превращается в кетон с использованием трет-бутоксида натрия. Бензильная защитная группа удаляется каталитическим гидрированием на палладии в присутствии формиата аммония. Нитрогруппа вводится в 5-е положение, соседнее с гидроксильной группой, которая была деблокирована при расщеплении бензилового эфира. Синтез завершается расщеплением метоксигруппы с использованием хлорида алюминия для получения целевого спирта. [[Файл:Синтез толькапона.svg|thumb|600px|center|alt=Заимствованная схема синтеза.|Синтез толькапона] вывел препарат с рынка. Затем в августе 2009 года разрешение было возобновлено. В результате сообщений об осложнениях Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение в черном ящике для толькапона и внесло изменения в инструкцию, направленные на регулирование мониторинга пациентов, которым назначают толькапон при болезни Паркинсона, в ноябре 1998 года. Ряд других стран отозвали толькапон с рынка: Австралия – в феврале 1999 года, Болгария – в апреле 1999 года, Исландия – в ноябре 1998 года, Литва – в декабре 1998 года. Однако, по состоянию на 2015 год, толькапон не был одобрен FDA для лечения этого заболевания.