Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химикалық қосылыс
Chemical compound
Толкапон, «Тасмар» саудалық атауымен сатылатын, Паркинсон ауруын (ПА) емдеуге қолданылатын дәрілік зат. Бұл – катехоль O-метилтрансфераза (COMT) ферментінің таңдамалы, күшті және қайтымды нитрокатехол түріндегі ингибиторы. Ол айқын бауыр уытталғандығын көрсетті, нәтижесінде бірнеше елде сатуға рұқсат тоқтатылды. Ентакапонмен, басқа бір нитрокатехол COMT ингибиторымен салыстырғанда, толкапонның жартылай ыдырау кезеңі ұзақ (2,9 сағатқа қарсы 0,8 сағат) және ол қан-ми тосқауылдан жақсы өтеді, соның салдарынан орталық нерв жүйесінде де, периферияда да әсер етеді. Дегенмен, энтакапон бауыр үшін аз зиянды.
Tolcapone, sold under the brand name Tasmar, is a medication used to treat Parkinson's disease (PD). It is a selective, potent and reversible nitrocatechol type inhibitor of the enzyme catechol O methyltransferase (COMT). It has demonstrated significant liver toxicity, which has led to suspension of marketing authorisations in a number of countries. In comparison with entacapone, another nitrocatechol COMT inhibitor, tolcapone has a longer half life (2.9 hours vs. 0.8 hours) and can better penetrate the blood–brain barrier, acting both in the central nervous system and in the periphery. However, entacapone is less toxic for the liver.
Медициналық қолданыстар
Толкапон Паркинсон ауруын емдеуде леводопа/карбидопа немесе леводопа/бензеразид препараттарымен бірге қолданылады. Леводопа – допаминге айналатын продәрі, ол Паркинсон ауруының белгілерін жеңілдетеді; карбидопа және бензеразид – ароматты L-аминокислота декарбоксилазасының (AADC) ингибиторлары. Толкапон қолданылмаған жағдайда, леводопаның тиімді әсері тезірек тоқталып, қозғалыс бұзылыстарына әкелуі мүмкін.
Tolcapone is used in the treatment of Parkinson's disease as an adjunct to levodopa/carbidopa or levodopa/benserazide medications. Levodopa is a prodrug for dopamine, which reduces Parkinson symptoms; carbidopa and benserazide are aromatic L amino acid decarboxylase (AADC) inhibitors. Without administration of tolcapone, the beneficial effects of levodopa tend to wear off more quickly, resulting in motor fluctuations.
Жанама әсерлер
Толкапонның айқын бауыр уыттылығы (гепатотоксикалық) препараттың қолданылуын шектейді. Энтакапон – мұның баламасы, себебі оның уыттылық профилі жақсырақ. Гепатотоксикалық әсер трансаминазалар деңгейінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін, бірақ зерттеулер көрсеткендей, фермент деңгейі қадағаланғанда, бұрыннан бауыр ауруы жоқ адамдар үшін тәуекел минималды. Нақты механизм анықталмаған, бірақ бұл окисденуші фосфорланудың бұзылуына байланысты митохондриялық тыныстың бұзылуымен байланысты болуы мүмкін деген гипотеза бар. Басқа да жанама әсерлерге дофаминергиялық белсенділіктің артуы және оған байланысты ас қорыту симптомдары жатады. Толкапон перифериялық және орталық нерв жүйесіндегі (ОНЖ) КОМТ каталитикалық ортасына леводопаны қоса алғанда, кез келген үш катехоламинге қарағанда жоғары аффинитетпен байланысады. Осылайша, ол КОМТ арқылы периферияда леводопамен қан-ми тосқауылдарын кесіп өтуде бәсекелесетін маңызды метаболит – 3-О-метилдопаның пайда болуын болдырмайды. Әкімшілік етілген леводопаның көбірек бөлігі ОНЖ-ге жетеді. Сонымен қатар, леводопа ОНЖ-ге жеткеннен кейін, допаминге айналғаннан кейін, толкапон КОМТ активтілігін тежегенде оның ыдырауы баяулайды. Осылайша, толкапон леводопаның және одан кейін дофаминнің ОНЖ-ден биологиялық қолжетімділігін жақсартады және клиренсін азайтады. Толкапонның байланысу аффинитетінің күші, тежеу тұрақтысы Ki (2,5 нМ) арқылы көрсетілген, бұл фермент-ингибитор кешенінің кинетикасы үшін диссоциация тұрақтысы ретінде қарастырылуы мүмкін. Максималды каталитикалық активтілік толкапонның тиімділігін көрсетеді (Vmax = 58,4 пмоль/мин·мг).
Tolcapone has demonstrated significant liver toxicity (hepatotoxicity) that limits the drug's utility. Entacapone is an alternative, largely since it has a more favorable toxicity profile. The hepatotoxicity can be related to elevated levels of transaminases, but studies have shown that minimal risk exists for those without preexisting liver conditions when their enzyme levels were being monitored. No clear mechanism is implicated, but it has been hypothesized that it has something to do with abnormal mitochondrial respiration due to the uncoupling of oxidative phosphorylation. Other side effects regard the increase in dopaminergic activity, including digestive symptoms. binds to the catalytic site of COMT in both the periphery and the central nervous system (CNS) with greater affinity than any of the three catecholamines, including levodopa. It thereby prevents the 3 O methylation of levodopa by COMT in the periphery, which produces 3 O methyldopa, a major metabolite that competes with levodopa to cross the blood–brain barrier. More of the levodopa that is administered reaches the CNS. Additionally, levodopa that has already reached the CNS, after being converted to dopamine, will not be degraded as quickly when tolcapone inhibits COMT activity. Thus, tolcapone improves the bioavailability and reduces the clearance of levodopa and subsequently dopamine from the CNS. The strength of the binding affinity of tolcapone, represented by the inhibition constant Ki (2.5 nM), can be thought of as the dissociation constant for enzyme and inhibitor complex kinetics. Maximum catalytic activity denotes the efficacy of tolcapone (Vmax = 58.4 pmol/min·mg).
Фармакокинетика
Толкапон ішектен шамамен 85%-ға дейін жылдам сіңіріледі. Оның абсолюттік биожетімділігі 65%-ты құрайды, ал тамақпен бірге қабылдағанда бұл көрсеткіш аздап төмендейді. Заттың ең жоғары концентрациясы қан плазмасында шамамен екі сағаттан кейін жетеді. Қан ағынына түскен кезде, ол плазма ақуыздарына, негізінен альбуминге, дерлік толығымен (>99,9%) байланысады. Басты деактивациялану кезеңі – глюкуронидация; басқа процестер – COMT арқылы метилдену, CYP3A4 және CYP2A6 арқылы гидроксилдену, содан кейін карбон қышқылына тотығу, және мүмкін шағын жолмен аминге дейін тотығу, одан кейін ацетилдену. Метаболиттердің 60%-ы зәрмен, ал 40%-ы нәжіспен шығарылады. Препараттың тек 0,5%-ы өзгермеген күйінде зәрмен шығарылады.
Tolcapone is quickly absorbed from the gut to about 85%. It has an absolute bioavailability of 65%, which is only slightly decreased when taken with food. The substance reaches highest blood plasma concentrations after about two hours. When in the bloodstream, it is almost completely (>99.9%) bound to plasma proteins, primarily albumin. The main inactivation step is glucuronidation; other processes are methylation by COMT, hydroxylation by CYP3A4 and CYP2A6 with subsequent oxidation to a carboxylic acid, and possibly a minor path with reduction to an amine with subsequent acetylation. 60% of the metabolites are excreted via the urine and 40% via the feces. Only 0.5% of the drug are excreted in unchanged form via the urine.
Химия
Толкапон – аса сары, иісі жоқ, ащы дәмі бар, ылғалды сіңірмейтін, кристаллды қосылыс, молекулалық массасы 273,25 г/моль. Ол еріп, суда және қышқылдарда іштей алмайды, бірақ 0,1 М сулы натрий гидроксиді ерітіндісінде ериді. Екі фенил тобының pKa мәні 4,5 және 10,6; ал максималды сіңу 268 нм-де (0,1 М тұз қышқылы / этанолда) байқалады. және п-толил магний бромиді. Осылайша алынған спирт содан кейін натрий t-бутоксиді арқылы кетонға айналады. Бензилді қорғау тобы палладий катализдік сутектеу арқылы аммоний форматының қатысуымен алынады. Бензил эфирінің бөлінуінен ашылған гидроксил тобына жақын 5-позицияға нитро тобы енгізіледі. Синтез алюминий хлоридін қолданып метокси тобын бөліп, өнім спиртін алумен аяқталады. [[Файл:Толкапон синтезі.svg|thumb|600px|center|alt=Синтез схемасының алынған суреті.|Толкапон синтезі] дәріні нарықтан алып тастады. Рұқсат 2009 жылдың тамызында қайта жаңартылды. 1998 жылдың қарашасында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) толкапонға қатысты «қара қорап» ескертуін және Паркинсон ауруымен ауыратындарға толкапон тағайындағандарды бақылауды реттеуге бағытталған жаңа белгілерді жариялады. Көптеген елдер толкапонды нарықтан шығарды: Австралия – 1999 жылдың ақпанында, Болгария – 1999 жылдың сәуірінде, Исландия – 1998 жылдың қарашасында, Литва – 1998 жылдың желтоқсанында. Алайда, 2015 жылға қарай толкапон бұл ауруды емдеу үшін FDA-ның мақұлдауына ие болған жоқ.
Tolcapone is an intensely yellow, odorless, bitter tasting, non hygroscopic, crystalline compound with a relative molecular mass of 273.25 g/mol. It melts at , is practically insoluble in water and acids but soluble in 0.1 M aqueous sodium hydroxide solution. The pKa values are 4.5 and 10.6 for the two phenyl groups; and the maximum absorption is at 268 nm (in 0.1 M hydrochloric acid / ethanol). and p tolyl magnesium bromide. The alcohol thus produced is then converted to a ketone using sodium t butoxide. The benzyl protecting group is removed by palladium catalyzed hydrogenation in the presence of ammonium formate. A nitro group is introduced at the 5 position adjacent to the hydroxyl group unmasked in the cleavage of the benzyl ether. The synthesis ends with cleavage of the methoxy group using aluminum chloride to yield the product alcohol. [[File:Tolcapone synthesis. svg|thumb|600px|center|alt=Borrowed figure of synthesis scheme.|Synthesis of tolcapone removed the drug from the market. The authorization was then renewed in August 2009. As a result of reported complications, the U. S. Food and Drug Administration (FDA) issued a black box warning for tolcapone and label revisions that aimed to regulate the monitoring of those prescribed tolcapone for Parkinson's disease in November 1998. A number of other countries withdrew tolcapone from the market; Australia in February 1999, Bulgaria in April 1999, Iceland in November 1998, Lithuania in December 1998. However, as of 2015 tolcapone was not FDA approved for the treatment of this disease.