Введение
Органические соединения, содержащие C–PO(OR)2 группы.
Фосфорная кислота и анион в единственном числе.
В органической химии фосфонаты или фосфоновые кислоты — это органофосфорные соединения, содержащие C–PO(OR)2 группы (где R = алкил, арил или водород). Фосфоновые кислоты, как правило, используются в виде солей, представляют собой обычно нелетучие твердые вещества, плохо растворимые в органических растворителях, но растворимые в воде и обычных спиртах. Многие коммерчески важные соединения являются фосфонатами, включая глифосат (активное вещество гербицида Раундап) и этифон — широко используемый регулятор роста растений. Бисфосфонаты — популярные препараты для лечения остеопороза. В биохимии и медицинской химии фосфонатные группы используются как стабильные биоизостеры фосфата, например, в противовирусном нуклеотидном аналоге тенофовире, являющемся одним из основных компонентов анти-ВИЧ-терапии. Также есть данные, свидетельствующие о том, что производные фосфонатов являются "многообещающими лигандами для ядерной медицины".
Синтез
Существует несколько методов получения фосфоновых кислот и их солей.
Из фосфоновой кислоты
Большинство процессов начинаются с фосфористой кислоты (также известной как фосфоновая кислота, H3PO3), используя её реакционную связь P–H.
Бисфосфонаты
Соединения, содержащие две геминальные фосфонатные группы, известны как бисфосфонаты. Они были впервые синтезированы в 1897 году фон Бейером и Хофманом и в настоящее время являются основой для важного класса лекарственных средств, используемых для лечения остеопороза и подобных заболеваний. Примеры включают HEDP (этидроновую кислоту или дидронел), который получают из фосфористой кислоты и уксусного ангидрида: к фосфонатным антибиотикам природного происхождения относится фосфомицин, одобренный FDA для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей, а также несколько веществ, находящихся на стадии доклинических исследований, таких как фосмидомицин (ингибитор изопренилсинтазы), SF 2312 (ингибитор гликолитического фермента энолазы) и вещества с неизвестным механизмом действия, такие как алахопцин. Хотя фосфонаты обладают низкой проницаемостью для клеток, фосфонатные антибиотики природного происхождения эффективны против ряда микроорганизмов, поскольку многие виды бактерий экспрессируют импортеры глицерофосфата-3 и глюкозофосфата-6, которые могут быть использованы фосфонатными антибиотиками. Устойчивые к фосфомицину штаммы бактерий часто имеют мутации, инактивирующие эти транспортеры; однако такие мутации не сохраняются в отсутствие антибиотика из-за снижения приспособленности, которое они вызывают.
Применение
В 1998 году мировое потребление фосфонатов составило 56 000 тонн, из которых 40 000 тонн пришлось на США, 15 000 тонн – на Европу и менее 800 тонн – на Японию. Спрос на фосфонаты стабильно растет на 3% ежегодно.
Металлические челанты
С 1949 года, благодаря работам Герольда Шварценбаха, фосфоновые кислоты известны как эффективные хелатирующие агенты. Введение аминной группы в молекулу для получения −NH2−C−PO(OH)2 повышает способность фосфоната связывать металлы. Примерами таких соединений являются NTMP, EDTMP и DTPMP. Эти фосфонаты являются структурными аналогами хорошо известных аминополикарбоксилатов, таких как EDTA. Стабильность металлокомплексов увеличивается с ростом числа фосфонокислотных групп. Фосфонаты обладают высокой растворимостью в воде, в то время как фосфоновые кислоты – лишь ограниченной. Фосфонаты являются эффективными хелатирующими агентами, то есть они прочно связываются с двух- и трехвалентными ионами металлов, что полезно для умягчения воды. Таким образом, они предотвращают образование нерастворимых осадков (накипи). Связывание этих лигандов также подавляет каталитические свойства ионов металлов. Они стабильны в жестких условиях. По этим причинам важное промышленное применение фосфонатов – в системах охлаждения воды, системах опреснения и на нефтяных месторождениях для ингибирования образования накипи. Фосфонаты также регулярно используются в системах обратного осмоса в качестве антискалантов. В системах охлаждения воды фосфонаты также служат для контроля коррозии железа и стали. В целлюлозно-бумажной и текстильной промышленности они используются как "стабилизаторы пероксидного отбеливания", хелатируя металлы, которые могут инактивировать пероксид. В моющих средствах они применяются в качестве комбинации хелатирующего агента, ингибитора накипеобразования и стабилизатора отбеливания. Фосфонаты также все чаще используются в медицине для лечения заболеваний, связанных с формированием костей и метаболизмом кальция. Кроме того, они служат носителями радионуклидов при лечении рака костей (например, этилендиаминтетраметиленфосфонат самария-153).
Примеси для бетона
Фосфонаты также используются в качестве замедлителей схватывания бетона. Они замедляют время схватывания цемента, обеспечивая больше времени для укладки бетона или для распределения тепла гидратации цемента на более длительный период, чтобы избежать слишком высокой температуры и, как следствие, образования трещин. Они также обладают благоприятными диспергирующими свойствами и поэтому изучаются как возможный новый класс суперпластификаторов. Однако в настоящее время фосфонаты не доступны в продаже в качестве суперпластификаторов. Суперпластификаторы – это добавки в бетон, предназначенные для повышения подвижности и удобоукладываемости бетона или для снижения его водоцементного отношения (В/Ц). Уменьшая содержание воды в бетоне, они снижают его пористость, тем самым улучшая механические свойства (прочность на сжатие и растяжение) и долговечность бетона (снижая транспортную проницаемость для воды, газов и растворенных веществ).
Медицина
В медицине фосфонаты и бисфосфонаты широко используются как ингибиторы ферментов, использующих фосфаты и дифосфаты в качестве субстратов. Особенно это касается ферментов, участвующих в производстве промежуточных продуктов биосинтеза холестерина. Фосфонатные нуклеотидные аналоги, такие как тенофовир, цидофовир и адефовир, являются важнейшими противовирусными препаратами, применяемыми в различных пролекарственных формах для лечения ВИЧ, гепатита B и других заболеваний.
Нишевые применения
В сочетании с органосиликатами, фосфонаты также применяются для лечения "внезапной гибели дуба", вызываемой грибоподобным эукариотом Phytophthora ramorum.
Токсикология
Токсичность фосфонатов для водных организмов низкая. Сообщаемые значения LC50 для рыб при экспозиции в 48 часов варьируются от 0,1 до 1,1 мМ. Кроме того, коэффициент биоконцентрации для рыб очень мал.
Биоразложение
В природе бактерии играют важную роль в деградации фосфонатов. Благодаря наличию природных фосфонатов в окружающей среде, бактерии развили способность метаболизировать фосфонаты как источники питательных веществ. Некоторые бактерии используют фосфонаты в качестве источника фосфора для роста. Аминофосфонаты также могут использоваться некоторыми бактериями в качестве единственного источника азота. Полифосфонаты, используемые в промышленности, значительно отличаются от природных фосфонатов, таких как 2-аминоэтилфосфоновая кислота, поскольку они намного больше, несут высокий отрицательный заряд и комплексуются с металлами. Испытания биоразлагаемости с использованием осадка от муниципальных очистных сооружений с HEDP и NTMP не показали признаков разложения. Исследование HEDP, NTMP, EDTMP и DTPMP в стандартных тестах биоразлагаемости также не выявило биоразложения. Однако было отмечено, что в некоторых тестах из-за высокого соотношения осадка к фосфонату наблюдалось удаление тестируемого вещества из раствора, проявляющееся как потеря DOC. Этот фактор был отнесен к адсорбции, а не к биоразложению. Тем не менее, бактериальные штаммы, способные разлагать аминополифосфонаты и HEDP в условиях дефицита фосфора, были выделены из почв, озер, сточных вод, активированного ила и компоста. "Биоразложение фосфонатов во время очистки воды не наблюдается, но фотодеградация комплексов Fe(III) происходит быстро. Аминополифосфонаты также быстро окисляются в присутствии Mn(II) и кислорода, образуя стабильные продукты распада, которые были обнаружены в сточных водах. Недостаток информации о фосфонатах в окружающей среде связан с аналитическими проблемами их определения в следовых концентрациях в природных водах. Фосфонаты присутствуют в основном в виде комплексов Ca и Mg в природных водах и, следовательно, не влияют на видообразование или транспорт металлов." Фосфонаты сильно взаимодействуют с некоторыми поверхностями, что приводит к значительному удалению в технических и природных системах.