Сорафениб: Применение в лечении онкологических заболеваний

Введение

Химическое соединение

Сорафениб, продаваемый под торговой маркой Nexavar, — это лекарственный препарат, ингибитор киназы, одобренный для лечения первичного рака почек (распространенной почечно-клеточной карциномы), распространенного первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с положительным FLT3 ITD и распространенной радиорезистентной карциномы щитовидной железы.

Механизм действия

Сорафениб — это ингибитор протеинкиназы, обладающий активностью в отношении многих протеинкиназ, включая VEGFR, PDGFR и RAF-киназы. (Подробности о взаимодействии препарата с B Raf см. в разделе BRAF (ген)#Сорафениб.) Лечение сорафенибом индуцирует аутофагию, которая может подавлять рост опухоли. Благодаря своей структуре 1,3-дизамещенной мочевины, сорафениб также является мощным ингибитором растворимой эпоксидгидролазы, и эта активность, вероятно, уменьшает выраженность его побочных эффектов.

Медицинское применение

Сорафениб показан для лечения распространенной почечно-клеточной карциномы (РКК), неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГКК) и рака щитовидной железы.

Рак почек

Результаты клинических испытаний, опубликованные в январе 2007 года, показали, что по сравнению с плацебо лечение сорафенибом продлевает выживаемость без прогрессирования у пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой с прозрачными клетками, у которых предшествующая терапия оказалась неэффективной. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 5,5 месяцев в группе сорафениба и 2,8 месяца в группе плацебо (отношение рисков прогрессирования заболевания в группе сорафениба 0,44; 95% доверительный интервал [ДИ], 0,35–0,55; P < 0,01). В Австралии это одно из двух показаний, одобренных TGA для сорафениба, однако оно не включено в схему фармацевтических льгот (PBS) для данного показания. Также были представлены данные, демонстрирующие эффективность сорафениба при гепатоцеллюлярной карциноме. Основной конечной точкой являлась медиана общей выживаемости, которая показала улучшение на 44% у пациентов, получавших сорафениб, по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,69; 95% ДИ, 0,55–0,87; p = 0,0001). Как медианная выживаемость, так и время до прогрессирования увеличились на 3 месяца; однако, значимой разницы в медианном времени до прогрессирования с симптомами не наблюдалось (p = 0,77). Не было выявлено различий в показателях качества жизни, что, возможно, связано с токсичностью сорафениба или симптомами, обусловленными прогрессированием заболевания печени. Важно отметить, что в этом исследовании участвовали только пациенты с циррозом класса А по Child-Pugh (то есть наименее выраженным). Проспективное одноцентровое исследование фазы II с участием пациентов с нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) показало, что комбинация сорафениба и DEB-TACE у пациентов с нерезектабельной ГЦК хорошо переносится и безопасна, при этом большинство побочных эффектов связано с сорафенибом. В Австралии это единственное показание, по которому сорафениб включен в список PBS и, следовательно, единственное показание, финансируемое государством. Наряду с почечно-клеточной карциномой, гепатоцеллюлярная карцинома является одним из показаний, одобренных TGA для сорафениба. Исследование фазы III DECISION показало значительное улучшение выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости. Однако, как известно, побочные эффекты возникали очень часто, особенно кожные реакции на кистях и стопах.

Clinical trial results, published January 2007, showed that, compared with placebo, treatment with sorafenib prolongs progression free survival in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma in whom previous therapy has failed. The median progression free survival was 5.5 months in the sorafenib group and 2.8 months in the placebo group (hazard ratio for disease progression in the sorafenib group, 0.44; 95% confidence interval [CI], 0.35 to 0.55; P<0.01). In Australia this is one of two TGA labelled indications for sorafenib, although it is not listed on the Pharmaceutical Benefits Scheme for this indication. were presented, which showed efficacy of sorafenib in hepatocellular carcinoma. The primary endpoint was median overall survival, which showed a 44% improvement in patients who received sorafenib compared to placebo (hazard ratio 0.69; 95% CI, 0.55 to 0.87; p=0.0001). Both median survival and time to progression showed 3 month improvements; however, there was no significant difference in median time to symptomatic progression (p=0.77). There was no difference in quality of life measures, possibly attributable to toxicity of sorafenib or symptoms related to underlying progression of liver disease. Of note, this trial only included patients with Child Pugh Class A (i. e. mildest) cirrhosis. A prospective single centre phase II study which included the patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC) concluding that the combination of sorafenib and DEB TACE in patients with unresectable HCC is well tolerated and safe, with most toxicities related to sorafenib. In Australia this is the only indication for which sorafenib is listed on the PBS and hence the only government subsidised indication for sorafenib. Along with renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma is one of the TGA labelled indications for sorafenib. The phase III DECISION trial showed significant improvement in progression free survival but not in overall survival. However, as is known, the side effects were very frequent, specially hand and foot skin reaction.

Рак почек

Сорафениб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2005 года и получил разрешение на маркетинг Европейской комиссии в июле 2006 года, оба для применения в лечении прогрессирующего рака почек.

Рак печени

Европейская комиссия предоставила разрешение на маркетинг препарата для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГКК), наиболее распространенной формой рака печени, в октябре 2007 года, а одобрение FDA для данного показания последовало в ноябре 2007 года. В ноябре 2009 года Национальный институт клинического совершенства Великобритании отказался одобрить препарат для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии, заявив, что его эффективность (увеличение выживаемости при первичном раке печени на 6 месяцев) не оправдывает его высокую стоимость, достигающую 3000 фунтов стерлингов на пациента в месяц. В Шотландии препарат уже был отклонен Шотландским консорциумом лекарственных средств для использования в NHS Шотландии по той же причине. В соответствии с Законом о патентах 1970 года и Соглашением ТРИПС Всемирной торговой организации, правительство может выдать принудительную лицензию, когда лекарственное средство недоступно по приемлемой цене.

Спор о Nexavar

В январе 2014 года генеральный директор Bayer Марийн Деккерс предположительно заявил, что Nexavar был разработан для "пациентов из стран Запада, которые могут себе это позволить, а не для индийцев". Пациент с раком почки заплатит 96 000 долларов США (58 000 фунтов стерлингов) за годовой курс препарата, произведенного компанией Bayer, в то время как стоимость индийской версии дженерика составит около 2800 долларов США (1700 фунтов стерлингов).

Легкие

При некоторых видах рака легких (с плоскоклеточной гистологией) сорафениб, вводимый в сочетании с паклитакселом и карбоплатином, может быть вреден для пациентов.

Рак яичников

Сорафениб изучался в качестве поддерживающей терапии после лечения рака яичников, а также в сочетании с химиотерапией при рецидивирующем раке яичников, однако не продемонстрировал результатов, достаточных для одобрения препарата по этим показаниям.

Мозг (повторяющаяся глиобластома)

В клинике Майо проводится исследование фазы I/II сорафениба и CCI 779 (темсиролимус) при рецидивирующей глиобластоме.

Опухоль десмоида (агрессивный фиброматоз)

Исследование, проведенное в 2008 году, показало, что сорафениб эффективен при агрессивном фиброматозе. Это исследование используется для обоснования назначения сорафениба в качестве начальной терапии некоторым пациентам с этим заболеванием. Клиническое исследование фазы III оценивает эффективность сорафениба в лечении десмоидных опухолей (также известных как агрессивный фиброматоз) после получения положительных результатов в первых двух фазах. Обычно применяемая доза составляет половину от дозы, используемой при злокачественных новообразованиях (400 мг против 800 мг). Национальным институтом рака (NCI) спонсируется данное исследование.