Введение
Белок млекопитающих, обнаруженный у человека (Homo sapiens).
Ген ASL расположен на 7-й хромосоме между центромерой (точкой соединения длинной и короткой плеч) и длинным (q) плечом в позиции 11.2, простираясь от 64 984 963 до 65 002 090 пар оснований. ASL имеет отношение к внутригенной комплементации.
Структура
ASL состоит из четырех идентичных мономеров; каждый мономер представляет собой единичную полипептидную цепь массой от 49 до 52 кДа. Считается, что лизин 289 стабилизирует отрицательно заряженный карбанионный интермедиат. Несмотря на отсутствие единого мнения относительно каталитической кислоты, которая передает протон иминной функциональной группе продукта аргинина, некоторые исследования мутагенеза указывают на возможную роль серина 283.
δ-Кристаллин
ASL, δ кристаллин, фумараза II класса, аспартаза, аденилосукцинат-лиаза и 3-карбоксицис- и цис-муконатлактонизирующий фермент – все это представители одного и того же гомотетрамерного суперсемейства ферментов, большинство из которых катализируют один и тот же тип реакций элиминирования, в ходе которых разрывается связь C–O или C–N, и фумарат высвобождается как продукт. δ-кристаллины являются основными структурными водорастворимыми белками хрусталика глаза у большинства птиц, рептилий и некоторых других позвоночных.
Мутации и дефициты ASL: аргининосукциновая ацидурия
Мутации в гене ASL человека вызывают аргининосукциновую ацидурию – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к дефициту ферментов мочевинного цикла. Аргининосукцинатная лиаза является промежуточным ферментом в пути синтеза мочевины, и ее функционирование необходимо для продолжения цикла. Неработающий фермент приводит к накоплению в крови пациентов аммиака, аргининосукцината и цитруллина, при этом аргининосукцинат выводится с мочой. Другие симптомы включают летаргию, рвоту, гипотермию, гипервентиляцию, гепатомегалию и прогрессирующую энцефалопатию у младенцев, а также аномальный рост волос, фиброз печени, эпизодическую рвоту, задержку роста и развития. Аммиак токсичен, в частности, из-за его воздействия на нервную систему. Биохимические данные свидетельствуют о том, что повышение уровня аммиака может ингибировать глутаминазу и, следовательно, ограничивать скорость синтеза нейротрансмиттеров, таких как глутамат, что может объяснить задержку развития у пациентов с аргининосукциновой ацидурией. Одна из мутаций, встречающихся у пациентов с аргининосукциновой ацидурией, заключается в замене глутамина в позиции 286 на аргинин. В результате фермент содержит положительно заряженный аргинин вместо нейтрально заряженного глутамина, и исследования показывают, что это изменение может стерически и/или электростатически препятствовать конформационному изменению, необходимому для катализа.