Ген APC и его роль в развитии колоректального рака.

Введение

Ген, кодирующий белок у человека Homo sapiens, – опухолевый супрессор APC, мутации в котором приводят к раку толстой кишки. Аденоматозный полипоз толстой кишки (APC), также известный как deleted in polyposis 2.5 (DP2.5), – это белок, кодируемый геном APC у человека. Белок APC является отрицательным регулятором, контролирующим концентрацию бета-катенина и взаимодействующим с E-катенином, который участвует в клеточной адгезии. Мутации в гене APC могут приводить к колоректальному раку и десмоидным опухолям, а также влиять на перемещение клеток внутри ткани или их отторжение от нее. Этот белок также способствует поддержанию правильного числа хромосом в клетках, образующихся в результате деления клеток. Белок APC выполняет эти функции главным образом посредством ассоциации с другими белками, особенно с белками, участвующими в клеточной адгезии и передаче сигналов. Активность бета-катенина, в частности, контролируется белком APC (см. Wnt-сигнальный путь). Регуляция бета-катенина предотвращает слишком частое включение генов, стимулирующих клеточное деление, и препятствует неконтролируемому росту клеток. Ген APC человека расположен на длинном (q) плече хромосомы 5 в области q22.2 (5q22.2). Показано, что ген APC содержит внутренний сайт инициации трансляции рибосомы. Ортологи APC также были идентифицированы у всех млекопитающих, для которых доступны полные данные генома.

Структура

Полный человеческий белок состоит из 2843 аминокислот с (предсказуемой) молекулярной массой 311646 Да. Структура нескольких N-терминальных доменов была определена в уникальных атомистических комплексах высокого разрешения. Большая часть белка, как предполагается, обладает внутренней неупорядоченностью. Неизвестно, сохраняется ли эта большая предсказанная неупорядоченная область, простирающаяся от аминокислоты 800 до 2843, в живых организмах или формирует ли она стабилизированные комплексы – возможно, с пока не идентифицированными взаимодействующими белками. Недавно экспериментально подтверждено, что область кластера мутаций вокруг центра APC является внутренне неупорядоченной in vitro.

Роль в раковых заболеваниях

Наиболее распространенной мутацией при раке толстой кишки является инактивация АПК. В отсутствие инактивирующих мутаций АПК, рак толстой кишки часто несет активирующие мутации в бета-катенине или инактивирующие мутации в RNF43. Более 800 мутаций в гене APC были выявлены в семьях с классическими и аттенуированными типами семейного аденоматозного полипоза. Большинство этих мутаций приводят к продукции белка APC, который аномально короток и, предположительно, нефункционален. Этот короткий белок не способен подавлять клеточный рост, приводящий к образованию полипов, которые могут стать злокачественными. Наиболее распространенной мутацией при семейном аденоматозном полипозе является делеция пяти оснований в гене APC. Эта мутация изменяет последовательность аминокислот в полученном белке APC, начиная с позиции 1309. Также было обнаружено, что мутации в гене APC приводят к развитию десмоидных опухолей у пациентов с ФАП. Другая мутация встречается примерно у 6% людей ашкеназского (восточно- и центральноевропейского) еврейского происхождения. Эта мутация приводит к замене аминокислоты изолеуцина на лизин в позиции 1307 в белке APC (также обозначается как I1307K или Ile1307Lys). Показано, что это изменение связано с повышенным риском развития рака толстой кишки с умеренным эффектом. APC I1307K также был идентифицирован как фактор риска для некоторых других видов рака. Считается, что APC также направляется к микротрубочкам через PDZ-связывающий домен, стабилизируя их. Деактивация белка APC может происходить после запуска определенных цепных реакций в цитоплазме, например, посредством сигналов Wnt, которые нарушают конформацию комплекса. В ядре он образует комплексы с legless/BCL9, TCF и Pygo. Способность APC связываться с β-катенином традиционно рассматривалась как неотъемлемая часть механистической функции белка в комплексе разрушения, наряду со связыванием с аксином через SAMP-повторы. Эти модели были подтверждены наблюдениями, что распространенные мутации, приводящие к потере функции APC в области кластеризации мутаций, часто удаляют несколько сайтов связывания β-катенина и SAMP-повторов. Однако недавние данные, полученные Ямуллой и его коллегами, напрямую проверили эти модели и указывают на то, что основные механистические функции APC могут не требовать прямого связывания с β-катенином, но нуждаются во взаимодействии с аксином. Исследователи предположили, что многочисленные сайты связывания β-катенина в APC повышают эффективность белка в разрушении β-катенина, но не являются абсолютно необходимыми для его механистической функции. Для выяснения точной механистической функции APC в комплексе разрушения необходимы дальнейшие исследования.

The most common mutation in colon cancer is inactivation of APC. In absence of APC inactivating mutations, colon cancers commonly carry activating mutations in beta catenin or inactivating mutations in RNF43. More than 800 mutations in the APC gene have been identified in families with classic and attenuated types of familial adenomatous polyposis. Most of these mutations cause the production of an APC protein that is abnormally short and presumably nonfunctional. This short protein cannot suppress the cellular overgrowth that leads to the formation of polyps, which can become cancerous. The most common mutation in familial adenomatous polyposis is a deletion of five bases in the APC gene. This mutation changes the sequence of amino acids in the resulting APC protein beginning at position 1309. Mutations in the APC gene have also been found to lead to the development of desmoid tumors in FAP patients. Another mutation is carried by approximately 6 percent of people of Ashkenazi (eastern and central European) Jewish heritage. This mutation results in the substitution of the amino acid lysine for isoleucine at position 1307 in the APC protein (also written as I1307K or Ile1307Lys). This change has been shown to be associated with an increased risk of colon cancer, with moderate effect size. APC I1307K has also been implicated as a risk factor for certain other cancers. APC is also thought to be targeted to microtubules via the PDZ binding domain, stabilizing them. The deactivation of the APC protein can take place after certain chain reactions in the cytoplasm are started, e. g. through the Wnt signals that destroy the conformation of the complex. In the nucleus it complexes with legless/BCL9, TCF, and Pygo. The ability of APC to bind β catenin has been classically considered to be an integral part of the protein's mechanistic function in the destruction complex, along with binding to Axin through the SAMP repeats. These models have been substantiated by observations that common APC loss of function mutations in the mutation cluster region often remove several β catenin binding sites and SAMP repeats. However, recent evidence from Yamulla and colleagues have directly tested those models and imply that APC's core mechanistic functions may not require direct binding to β catenin, but necessitate interactions with Axin. The researchers hypothesized that APC's many β catenin binding sites increase the protein's efficiency at destroying β catenin, yet are not absolutely necessary for the protein's mechanistic function. Further research is clearly necessary to elucidate the precise mechanistic function of APC in the destruction complex.

Мутации

Мутации в гене APC часто возникают на ранних этапах развития рака, например, рака толстой кишки.

Неврологическая роль

Розенберг и соавторы обнаружили, что АПК направляет формирование холинергических синапсов между нейронами, что имеет последствия для автономных нейропатий, болезни Альцгеймера, потери слуха, связанной с возрастом, а также некоторых форм эпилепсии и шизофрении. (29)