Введение
Ген, кодирующий белок, в виде Homo sapiens. Синдром Вернера, АТФ-зависимая геликаза, также известная как ДНК-геликаза, RecQ-подобного типа 3, – это фермент, кодируемый геном WRN у человека. WRN является членом семейства RecQ-геликаз. Он участвует в нехомологичном соединении концов, восстановлении повреждений отдельных нуклеотидов посредством иссечения оснований и эффективен в восстановлении после остановки репликации. WRN также может играть важную роль в поддержании и репликации теломер, особенно репликации G-богатых последовательностей. WRN является олигомером, который может действовать как мономер при раскручивании ДНК, но как димер в растворе или тетрамер при комплексировании с ДНК, и также наблюдается в гексамерных формах. Диффузия WRN измерена и составляет 1,62 в нуклеоплазме и 0,12 в ядрышках. Ортологи WRN обнаружены у ряда других организмов, включая Drosophila, Xenopus и C. elegans. WRN важен для стабильности генома, и клетки с мутациями в гене WRN более восприимчивы к повреждению ДНК и разрывам ДНК. Аминотерминальный конец WRN участвует как в геликазной, так и в нуклеазной активности, в то время как карбокситерминальный конец взаимодействует с p53, важным супрессором опухолей.
Werner syndrome ATP dependent helicase, also known as DNA helicase, RecQ like type 3, is an enzyme that in humans is encoded by the WRN gene. WRN is a member of the RecQ Helicase family. or non homologous end joining, repair of single nucleotide damages by base excision repair, and is effective in replication arrest recovery. WRN may also be important in telomere maintenance and replication, especially the replication of the G rich sequences. WRN is an oligomer that can act as a monomer when unwinding DNA, but as a dimer in solution or a tetramer when complexed with DNA, and has also been observed in hexameric forms. The diffusion of WRN has been measured to 1.62 in nucleoplasm and 0.12 at nucleoli. Orthologs of WRN have been found in a number of other organisms, including Drosophila, Xenopus, and C. elegans. WRN is important to genome stability, and cells with mutations to WRN are more susceptible to DNA damage and DNA breaks. The amino terminus of WRN is involved in both helicase and nuclease activities, while the carboxyl terminus interacts with p53, an important tumor suppressor.
Постпереводные модификации
Фосфорилирование WRN на серине/треонине подавляет геликазную и экзонуклеазную активность, важные для восстановления ДНК после репликации. Дефосфорилирование в этих участках усиливает каталитическую активность WRN. Фосфорилирование может влиять на другие посттрансляционные модификации, включая сумоилирование и ацетилирование.
Клиническое значение
Синдром Вернера вызывается мутациями в гене WRN. Этот укороченный белок также может расщепляться слишком быстро, что приводит к снижению количества белка Вернера в клетке. Без нормального белка Вернера в ядре клетки не способны выполнять функции репликации, репарации и транскрипции ДНК. Исследователи продолжают выяснять, каким образом эти мутации обуславливают признаки преждевременного старения, наблюдаемые при синдроме Вернера.
Гомологичный рекомбинационный ремонт
WRN активен в процессах гомологичной рекомбинации. Клетки с дефектом гена WRN демонстрируют 23-кратное снижение спонтанной митотической рекомбинации, особенно выраженное в событиях конверсионного типа. Клетки с дефектом WRN, подвергающиеся воздействию рентгеновского излучения, имеют большее количество хромосомных разрывов и микроядер, чем клетки с нормальным геном WRN. Клетки с дефектом гена WRN не проявляют повышенной чувствительности к гамма-излучению, ультрафиолетовому свету, 4–6 циклобутановым пиримидинам или митомицину С, но чувствительны к ингибиторам топоизомеразы I и II типов. Эти данные позволяют предположить, что белок WRN участвует в гомологичном рекомбинационном восстановлении и в обработке остановленных репликационных вилок.