Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы: диагностика, лечение и проявления при заболеваниях почек.
Adenine phosphoribosyltransferase deficiency
Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы: типы, причины и географическое распространение. APRT*Q0 и APRT*J мутации, полная и частичная недостаточность фермента.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы классифицируется на два типа. Первый тип вызван мутантными аллелями APRT*Q0 и встречается у людей из разных стран. Первый тип вызывает полный дефицит фермента как in vivo, так и in vitro. Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы второго типа вызван мутантными аллелями APRT*J, что приводит к полному дефициту фермента in vivo, но лишь частичному – в клеточных экстрактах. Второй тип встречается преимущественно в Японии. Дефицит АПРТ часто выявляется по наличию дигидроксиаденина в моче и камней в почках. Другие диагностические тесты при дефиците АПРТ включают микроскопию мочи, анализ камней в почках, биопсию почек, определение активности АПРТ и генетическое тестирование. Лечение дефицита аденинфосфорибозилтрансферазы включает применение аллопуринола, что может предотвратить образование камней в почках и развитие хронической болезни почек у большинства пациентов.
Adenine phosphoribosyltransferase deficiency has been classified into two types. Type one is caused by mutant alleles of APRT*Q0 and is found in individuals from many different countries. Type one causes a complete deficiency in vivo or in vitro. Type two adenine phosphoribosyltransferase deficiency is caused by mutant alleles of APRT*J results in a full enzyme defiency in vivo but only a partial deficiency in cell extracts. Type two is mainly seen in Japan. APRT deficiency is often identified by the presence of dihydroxyadenine in urine and kidney stones. Other diagnostic tests for APRT deficiency include urine microscopy, kidney stone analysis, renal biopsy, APRT activity, and genetic testing. Treatment of adenine phosphoribosyltransferase deficiency includes allopurinol and can prevent kidney stones and chronic kidney disease in most patients.
Признаки и симптомы
Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы обычно проявляется симптомами со стороны почек и мочевыводящих путей, такими как нефролитиаз, уролитиаз, кристаллическая нефропатия, гематурия, острое повреждение почек, хроническая болезнь почек и инфекции мочевыводящих путей. Внепочечные симптомы не описаны. Дефицит аденинфосфорибозилтрансферазы может проявиться в любом возрасте. Исследования показали, что возраст постановки диагноза может варьироваться от младенчества до возраста старше 70 лет. Некоторые люди с дефицитом АПРТ остаются полностью бессимптомными и выявляются только при семейном скрининге. У 15% взрослых пациентов развивается почечная недостаточность, требующая заместительной почечной терапии. Первый эпизод образования камней в почках может произойти в течение первых месяцев жизни или позже. У младенцев дефицит АПРТ может проявляться в виде красновато-коричневых пятен на подгузниках. У пациентов с дефицитом АПРТ обычно нормальный уровень мочевой кислоты в плазме, однако у гетерозигот с частичным дефицитом АПРТ сообщалось о подагре и гиперурикемии.
Adenine phosphoribosyltransferase deficiency commonly manifests as symptoms of the kidneys and urinary tract such as nephrolithiasis, urolithiasis, crystalline nephropathy, hematuria, acute kidney injury, chronic kidney disease, and Urinary tract infections. No extrarenal symptoms have been documented. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency can present at any age. Studies have shown that the age of diagnoses can vary from infancy to over the age of 70. Some individuals with APRT deficiency remain completely asymptomatic and only get diagnosed because of familial screening. In 15% of adult cases present with renal failure requiring renal replacement therapy. The first kidney stone episode can occur within the first few months of birth or later in life. In infants APRT deficiency may manifest as reddish brown diaper stains. Patients with APRT deficiency typically have normal levels of plasma uric acid, gout and hyperuricemia have been reported in heterozygotes with a partial APRT deficiency.
Осложнения
Кристаллы дигидроксиаденина выпадают в осадок в интерстиции и почечных канальцах, а также вызывают серьезное повреждение почек. Дигидроксиадениновая нефропатия может проявляться остро и быстро приводить к почечной недостаточности в течение нескольких дней или недель. Однако чаще дигидроксиадениновая нефропатия развивается постепенно, вызывая прогрессирующее снижение функции почек на протяжении нескольких лет. Обезвоживание может спровоцировать острую почечную недостаточность, что приводит к перенасыщению мочи, олигурии и выпадению в осадок дигидроксиаденина.
Dihydroxyadenine crystals precipitate inside the interstitium and renal tubules as well as cause severe kidney damage. Dihydroxyadenine nephropathy can initially present acutely and lead to renal failure within days to weeks. More commonly dihydroxyadenine nephropathy may develop insidiously, causing a progressive decline in kidney function over the span of several years. Dehydration can trigger acute renal failure which causes urine supersaturation, oliguria, and precipitation of dihydroxyadenine.
Генетика
Ген аденинфосфорибозилтрансферазы (APRT) расположен на хромосоме 16q24, содержит пять экзонов, занимает 2,8 кб ДНК и имеет кодирующую область длиной 540 пар оснований. Полная недостаточность APRT развивается у людей, несущих мутации в обеих копиях гена APRT.
The adenine phosphoribosyltransferase (APRT) gene is found on chromosome 16q24, contains five exons, encompasses 2.8 kb of DNA, and has a coding region of 540 bp. Complete APRT deficiency develops in people who carry mutations in both copies of the APRT gene.
Механизм
Все ткани экспрессируют фермент APRT, который является единственным метаболическим путем восстановления аденина из источников, поступающих с пищей и в процессе биосинтеза полиаминов. Аденин обнаруживается в крови и моче лишь в небольших количествах, поскольку APRT катализирует превращение аденина и 5-фосфорибозил-1-пирофосфата в неорганический пирофосфат и 5'-аденозинмонофосфат. У людей с дефицитом функциональной APRT аденин превращается в 8-гидроксиаденин, который затем ксантин-дегидрогеназа (XDH), ранее известная как ксантин-оксидаза, метаболизирует в дигидроксиаденин. Благодаря высокому почечному клиренсу дигидроксиаденин может секретироваться в почечных канальцах, помимо фильтрации. Таким образом, дефицит APRT приводит к повышению уровня дигидроксиаденина в моче. Дигидроксиаденин осаждается в почечной паренхиме и становится крайне нерастворимым в моче, образуя кристаллы, которые могут накапливаться, расти и формировать камни, что может привести к кристаллической нефропатии. Биохимический анализ камней ненадежен для диагностики дефицита APRT и не позволяет отличить дигидроксиаденин от мочевой кислоты. Для идентификации кристаллов дигидроксиаденина очень полезным, неинвазивным и экономичным методом является исследование кристаллурии с помощью световой и поляризационной микроскопии. Наиболее концентрированные образцы мочи получают из утренних порций, которые идеально подходят для изучения кристаллурии. Количественная оценка может проводиться путем подсчета количества кристаллов в единице объема, которое выше у пациентов, не получающих лечение.
All tissues express the APRT enzyme, which offers the sole metabolic route for recovering adenine from dietary and polyamine biosynthesis sources. Adenine can only be found in small amounts in blood and urine because APRT catalyzes the conversion of adenine and 5 phosphoribosyl 1 pyrophosphate into inorganic pyrophosphate and 5′ adenosine monophosphate. Adenine is transformed into 8 hydroxyadenine in people without functional APRT, and xanthine dehydrogenase (XDH), formerly known as xanthine oxydase, then further metabolizes this compound to dihydroxyadenine. Due to its high renal clearance, dihydroxyadenine may be secreted tubularly in addition to being filtered. Thus, APRT deficiency causes elevated dihydroxyadenine levels in the urine. Dihydroxyadenine precipitates in renal parenchyma and becomes extremely insoluble in urine, forming crystals that can accumulate, grow, and form stones. This can lead to crystalline nephropathy. Biochemical stone analysis is unreliable for diagnosing APRT deficiency and is unable to distinguish dihydroxyadenine from uric acid. For the identification of dihydroxyadenine crystals, light and polarizing microscopy examination of crystalluria is a very helpful, noninvasive, and reasonably priced method. The most concentrated urine samples come from morning urine voids, which are ideal for studying crystalluria. One way to quantify something is to count the number of crystals per volume unit, which is higher in patients who are not receiving treatment.