Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит пирувоилтетрагидроптеринсинтазы – это аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее злокачественную гиперфенилаланинемию вследствие дефицита тетрагидробиоптерина. Это рецессивное расстройство, сопровождающееся гиперфенилаланинемией. Наиболее часто отмечаемые симптомы включают начальную гипотонию туловища, последующую гипертонию конечностей, брадикинезию, феномен «зубчатого колеса», генерализованную дистонию и выраженные суточные колебания. К другим клиническим проявлениям относятся затруднения при глотании, окулогирные кризы, сонливость, раздражительность, гипертермия и судороги. Также сообщалось о хорее, атетозе, гиперсаливации, сыпи с экземой и внезапной смерти. У пациентов с легкими фенотипами состояние может ухудшиться при назначении антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, которые могут нарушить путь спасения, посредством которого дигидробиоптерин превращается в тетрагидробиоптерин при участии дигидрофолатредуктазы. Варианты лечения включают заместительную терапию прекурсорами нейротрансмиттеров (леводопа, 5-гидрокситриптофан), ингибиторами моноаминооксидазы и тетрагидробиоптерином. Ответ на лечение варьируется, а долгосрочный функциональный прогноз остается неизвестным. Для улучшения понимания эпидемиологии, взаимосвязи генотипа и фенотипа, исходов заболевания, его влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческая Международная рабочая группа по расстройствам, связанным с нейротрансмиттерами (iNTD), создала реестр пациентов.
6 Pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency is an autosomal recessive disorder that causes malignant hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency. It is a recessive disorder that is accompanied by hyperphenylalaninemia. Commonly reported symptoms are initial truncal hypotonia, subsequent appendicular hypertonia, bradykinesia, cogwheel rigidity, generalized dystonia, and marked diurnal fluctuation. Other reported clinical features include difficulty in swallowing, oculogyric crises, somnolence, irritability, hyperthermia, and seizures. Chorea, athetosis, hypersalivation, rash with eczema, and sudden death have also been reported. Patients with mild phenotypes may deteriorate if given folate antagonists such as methotrexate, which can interfere with a salvage pathway through which dihydrobiopterin is converted into tetrahydrobiopterin via dihydrofolate reductase. Treatment options include substitution with neurotransmitter precursors (levodopa, 5 hydroxytryptophan), monoamine oxidase inhibitors, and tetrahydrobiopterin. Response to treatment is variable and the long term and functional outcome is unknown. To provide a basis for improving the understanding of the epidemiology, genotype–phenotype correlation and outcome of these diseases, their impact on the quality of life of patients, and for evaluating diagnostic and therapeutic strategies a patient registry was established by the noncommercial International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD).
Презентация
Указанные нарушения движений вызваны неспособностью организма вырабатывать L-дофу. Дофамин – это нейромедиатор, который также играет роль в регуляции движений. Недостаток этого вещества вызывает нарушения движений у заболевшего человека.
Movement disorders mentioned are caused by the inability to produce L Dopa. Dopamine is a neurotransmitter which is also involved in movement. The absence of enough of this molecule causes the movement disorders in an affected individual.
Механизм
Чтобы понять, как отсутствие этого фермента влияет на организм, необходимо рассмотреть путь синтеза BH4. PTPS является промежуточным звеном в этом цикле и необходим для превращения 7,8-дигидронеоптеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидробиоптерин. 6-Пирувоилтетрагидробиоптерин преобразуется в BH4 (тетрагидробиоптерин), но поскольку процесс останавливается на стадии 6-пирувоилтетрагидробиоптерина, BH4 не образуется. Отсутствие BH4 влияет на метаболизм фенилаланина. Именно поэтому фенилкетонурия (PKU) и дефицит PTPS имеют некоторые общие симптомы. Однако, поскольку BH4 необходим не только для метаболизма фенилаланина, существуют и другие симптомы.
To understand how the absence of this enzyme affects the body, we must look at the BH4 synthesis pathway. PTPS is an intermediate in this cycle and is needed to convert 7,8 dihydroneopterin triphosphate to 6 Pyruvoyltetrahydryobiopterin. 6 Pyruvoyltetrahydryobiopterin is converted into BH4 (Tetrahydrobiopterin), but since it stops at 6 Pyruvoyltetrahydrobiopterin no BH4 is made. The absence of BH4 affects the metabolism of Phenylalanine. This is the reason that PKU and PTPS deficiency share some similar symptoms. However, since BH4 is needed for much more than just the metabolism of Phenylalanine, there are other symptoms as well.
Структура и функция 6- пирувойл- тетрагидроптерина синтеза
PTPS представляет собой гексамер, состоящий из идентичных субъединиц. Мономер PTPS формирует последовательный четырехнитевый антипараллельный β-лист. Три мономера PTPS образуют 12-нитевый антипараллельный β-барель посредством плотной ассоциации между N- и C-концами двух соседних субъединиц. Активный ферментный комплекс формируется двумя тримерами, взаимодействующими "голова к голове". Активный центр расположен на границе между двумя тримерами и включает 3 мономера: A, A′, B. Три остатка гистидина (His 23, 48 и 50) формируют сайт связывания металла в кармане связывания субстрата. Остатки Cys42, Glu133 и His89 находятся в непосредственной близости от кармана связывания, но не участвуют в связывании. Предполагается, что они служат донорами и акцепторами протонов во время катализа. В качестве кофактора может быть связан либо Mg2+, либо Ni2+ (база данных белков). Как упоминалось ранее, он участвует в биосинтезе BH4 и катализирует превращение 7,8-дигидронеотеринтрифосфата в 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазу. Кинетические параметры этого фермента: KM = 8,1 мкМ и Vmax = 120 нмоль/мин/мг. Структура PTPS уникальна и отличается от других примеров антипараллельных β-барелей. Она описывается как образованная "трехкратно симметричным расположением субъединиц". Отличие PTPS от CKS2 заключается в том, что формирование последнего индуцируется металлом и является обратимым. Тример PTPS структурно похож на порин.
PTPS is a hexamer of identical subunits. The PTPS monomer folds into a sequential four stranded, antiparallel 𝛃 sheet. Three PTPS monomers form a 12 stranded antiparallel 𝛃 barrel by tight association between the N and C terminus of 2 adjacent subunits. The active enzyme complex is formed by two trimers in a head to head fashion. The active site is in between the trimer trimer interface and has 3 monomers: A, A′, B. There are three histidine residues that form the metal binding site in the substrate binding pocket: His 23,48 and 50. Residues Cys42, Glu133, and His89 are in close proximity to the binding pocket but are not binding it. These are thought to serve as proton donors and acceptors during catalysis. The cofactor bound can be either Mg2+ or Ni2+ (Protein Database). As previously mentioned it is involved in the biosynthesis of BH4 and catalyzes the transformation of 7,8 dihydroneopterin triphosphate into 6 pyruvoyl tetrahydropterin synthase. The kinetic values for this enzyme are KM = 8.1 μM and Vmax = 120 nmol/min/mg. The structure of PTPS is unique and is different than other examples of antiparallel 𝛃 barrels. It is described as being formed by "a three fold symmetrical arrangement of subunits". the difference between PTPS and CKS2 is that the formation of the latter is metal induced and reversible. The PTPS trimer is similar to a porin
Эпидемиология
Тайваньские китайцы более склонны к дефициту PTPS, так как его распространенность среди них составляет примерно 1/132 000, в то время как среди представителей европеоидной расы – около 1/1 000 000. Дефицит PTPS наиболее часто встречается в азиатских странах, что объясняется значительно более высокой частотой этого заболевания среди тайваньских китайцев, чем в любой другой популяции.
Taiwanese Chinese are more likely to get PTPS deficiency as the prevalence in Taiwanese Chinese is about 1/132,000 compared to white individuals at about 1/1,000,000. PTPS deficiency occurs most commonly in Asian countries and this makes sense because of the incidence of this disease in Taiwanese Chinese being significantly higher than any other population.
История
Дефицит PTPS не обязательно является самостоятельным заболеванием. Его история тесно связана с фенилкетонурией (ФКУ) и гиперфенилаланинемией (ГФА). Асбьёрн Фёллинг, врач, изучавший метаболические заболевания, выявил избыток фенилпирувата как причину странного, затхлого запаха мочи у двух норвежских детей. Последующие исследования Пэнроуза в 1935 году привели к появлению термина «фенилкетонурия». Джордж Джервис и Хост Бикель заложили основы для диетических ограничений, которые до сих пор остаются одним из наиболее эффективных методов лечения ФКУ. Однако эта же практика исключения фенилаланина из рациона оказалась неэффективной при других формах ГФА. Это объяснялось дефицитом тетрагидробиоптерина (BH4), кофактора ФАГ. Наиболее распространенная форма дефицита BH4 обусловлена дефицитом PTPS. Позже PTPS был идентифицирован, и стало известно, что ФКУ вызывает ГФА, но не вся ГФА является ФКУ.
PTPS deficiency is not necessarily its own disease. It shares history with PKU and hyperphenylalaninemia (HPA) Asbjørn Følling, a physician studying metabolic diseases, identified an excess of phenylpyruvate as the cause of a strange, musty odor from the urine of two Norwegian children. Further research by Penrose in 1935 lead to the coining of the term, “phenylketonuria”. The foundations for dietary restrictions were laid down by George Jervis and Host Bickel which is still one of the best ways to treat PKU. However, this very practice of excluding phenylalanine from the diet was not working for other forms of HPA. This was attributed to a deficiency of tetrahydrobiopterin (BH4), a cofactor for PAH. The most common form of BH4 deficiency is due to PTPS. Later on PTPS was discovered and it was learned that PKU causes HPA but not all HPA is PKU.