6-Пирувоилтетрагидроптерин синтаза тапшылығы: симптомы, себептері және емдеу жолдары
6-Pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency
Пирувоилтетрагидроптерин синтетазы тапшылығы: симптомдары, себептері, және қауіпті гиперфенилаланинемия туралы толық ақпарат. Дәрігерлерге арналған мақала.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Пирувоилтетрагидроптерин синтетазасының жетіспеушілігі – тетрагидробиоптерин тапшылығына байланысты қатерлі гиперфенилаланинемияны тудыратын аутосомдық рецессивті ауру. Бұл гиперфенилаланинемиямен қатар жүретін рецессивті ауру. Көбінесе кездесетін белгілері: бастапқыда дене гипотониясы, кейіннен аяқ-қолдардың гипертониясы, брадикинезия, тік дөңгелек тәрізді ригидтілік, жалпы дистония және күндізгі уақытта айқын ауытқулар. Басқа да клиникалық көріністеріне жұту қиындығы, көздің жоғары қарауы (окулогирлық криздер), ұйқышылдық, тітіркену, гипертермия және құрысулар жатады. Сонымен қатар хорея, атетоз, көп сілекей шығу, экземалы бөртпе және кенеттен қайтыс болу туралы да хабарлар келіп түседі. Ауырлығы аз болатын жағдайлардағы пациенттерге метотрексат сияқты фолат антагонистерін тағайындағанда жағдайы нашарлауы мүмкін, себебі бұл дигидробиоптериннің дигидрофолат редуктаза арқылы тетрагидробиоптеринге айналуының құтқару жолына кедергі келтіреді. Емдеуге нейротрансмиттер прекурсорларын (леводопа, 5-гидрокситриптофан), моноамин оксидаза ингибиторларын және тетрагидробиоптеринмен алмастыру кіреді. Емге жауап әртүрлі болуы мүмкін, ал ұзақ мерзімді және функционалдық нәтижелері әлі белгісіз. Эпидемиологияны, генотип-фенотип байланысын, осы аурулардың салдары мен пациенттердің өмір сүру сапасына тигізетін әсерін, сондай-ақ диагностикалық және емдік стратегияларды бағалау мақсатында коммерциялық емес Халықаралық нейротрансмиттерге байланысты аурулар жөніндегі жұмыс тобы (iNTD) пациенттердің тізімін құрды.
6 Pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency is an autosomal recessive disorder that causes malignant hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency. It is a recessive disorder that is accompanied by hyperphenylalaninemia. Commonly reported symptoms are initial truncal hypotonia, subsequent appendicular hypertonia, bradykinesia, cogwheel rigidity, generalized dystonia, and marked diurnal fluctuation. Other reported clinical features include difficulty in swallowing, oculogyric crises, somnolence, irritability, hyperthermia, and seizures. Chorea, athetosis, hypersalivation, rash with eczema, and sudden death have also been reported. Patients with mild phenotypes may deteriorate if given folate antagonists such as methotrexate, which can interfere with a salvage pathway through which dihydrobiopterin is converted into tetrahydrobiopterin via dihydrofolate reductase. Treatment options include substitution with neurotransmitter precursors (levodopa, 5 hydroxytryptophan), monoamine oxidase inhibitors, and tetrahydrobiopterin. Response to treatment is variable and the long term and functional outcome is unknown. To provide a basis for improving the understanding of the epidemiology, genotype–phenotype correlation and outcome of these diseases, their impact on the quality of life of patients, and for evaluating diagnostic and therapeutic strategies a patient registry was established by the noncommercial International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD).
Презентация
Дене қозғалысының бұзылыстары L-допа өндіре алмаудан туындайды. Допамин – бұл қозғалысқа қатысатын нейротрансмиттер. Осы молекуланың жеткіліксіз болуы зардап шеккен адамда қозғалыс бұзылыстарына себеп болады.
Movement disorders mentioned are caused by the inability to produce L Dopa. Dopamine is a neurotransmitter which is also involved in movement. The absence of enough of this molecule causes the movement disorders in an affected individual.
Механизм
Бұл ферменттің болмауы ағзаға қалай әсер ететінін түсіну үшін BH4 синтездеу жолына қарауымыз қажет. PTPS осы циклдің аралық кезеңі болып табылады және 7,8 дигидронеоптерин трифосфатын 6 пирувоилтетрагидробiоптерiнге түрлендіру үшін қажет. 6 пирувоилтетрагидробiоптерiн BH4 (тетрагидробiоптерiн) құрамына өтеді, бірақ 6 пирувоилтетрагидробiоптерiнде тоқтағандықтан BH4 пайда болмайды. BH4-тің жоқтығы фенилаланин метаболизміне әсер етеді. Сондықтан, PKU және PTPS жетіспеушілігінде кейбір ортақ симптомдар кездеседі. Дегенмен, BH4 фенилаланин метаболизмінен гөрі көптеген процестерде қажет болатындықтан, басқа да симптомдар да болады.
To understand how the absence of this enzyme affects the body, we must look at the BH4 synthesis pathway. PTPS is an intermediate in this cycle and is needed to convert 7,8 dihydroneopterin triphosphate to 6 Pyruvoyltetrahydryobiopterin. 6 Pyruvoyltetrahydryobiopterin is converted into BH4 (Tetrahydrobiopterin), but since it stops at 6 Pyruvoyltetrahydrobiopterin no BH4 is made. The absence of BH4 affects the metabolism of Phenylalanine. This is the reason that PKU and PTPS deficiency share some similar symptoms. However, since BH4 is needed for much more than just the metabolism of Phenylalanine, there are other symptoms as well.
6- пирувоилтетрагидроптерин синтезасының құрылысы мен қызметі
PTPS – бірдей кішібірліктердің гексамері. PTPS мономері тізбектеп орналасқан төрт талшықты, антипараллельді β-жапырақшаға жиырылады. Үш PTPS мономері екі іргелес кішібірліктің N және C ұштары арасындағы тығыз байланыс арқылы 12 талшықты антипараллельді β-цилиндр құрайды. Белсенді фермент кешені екі тримердің басқа бас тіресіп тұру арқылы қалыптасады. Белсенді орын тример-тример интерфейсінде орналасқан және 3 мономерден тұрады: A, A′, B. Субстрат байланысу қалтасындағы металл байланысу орнын құрайтын үш гистидин қалдығы бар: His23, His48 және His50. Cys42, Glu133 және His89 қалдықтары байланысу қалтасына жақын орналасқан, бірақ оны байланыстырмайды. Олар катализ кезінде протон доноры және акцепторы ретінде қызмет етеді деп саналады. Кофактор ретінде Mg2+ немесе Ni2+ (Ақуыз дерекқоры) байланыса алады. Бұрын айтылғандай, ол BH4 биосинтезіне қатысады және 7,8-дигидронеоптерин трифосфатын 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазаға айналдыруды катализдейді. Бұл ферменттің кинетикалық шамалары: KM = 8,1 мкМ және Vmax = 120 нмоль/мин/мг. PTPS құрылымы ерекше және басқа антипараллельді β-цилиндрлерден өзгеше. Ол "үш есе симметриялы кішібірліктердің орналасуы" арқылы қалыптасқан деп сипатталады. PTPS пен CKS2 арасындағы айырмашылық – соңғысының қалыптасуы металлға байланысты және қайтымды. PTPS тримері поринге ұқсас.
PTPS is a hexamer of identical subunits. The PTPS monomer folds into a sequential four stranded, antiparallel 𝛃 sheet. Three PTPS monomers form a 12 stranded antiparallel 𝛃 barrel by tight association between the N and C terminus of 2 adjacent subunits. The active enzyme complex is formed by two trimers in a head to head fashion. The active site is in between the trimer trimer interface and has 3 monomers: A, A′, B. There are three histidine residues that form the metal binding site in the substrate binding pocket: His 23,48 and 50. Residues Cys42, Glu133, and His89 are in close proximity to the binding pocket but are not binding it. These are thought to serve as proton donors and acceptors during catalysis. The cofactor bound can be either Mg2+ or Ni2+ (Protein Database). As previously mentioned it is involved in the biosynthesis of BH4 and catalyzes the transformation of 7,8 dihydroneopterin triphosphate into 6 pyruvoyl tetrahydropterin synthase. The kinetic values for this enzyme are KM = 8.1 μM and Vmax = 120 nmol/min/mg. The structure of PTPS is unique and is different than other examples of antiparallel 𝛃 barrels. It is described as being formed by "a three fold symmetrical arrangement of subunits". the difference between PTPS and CKS2 is that the formation of the latter is metal induced and reversible. The PTPS trimer is similar to a porin
Эпидемиология
Тайваньдық қытайлар ПТПС тапшылығына көбірек бейім, себебі Тайваньдық қытайларда осы көрсеткіш шамамен 1/132 000-ға тең, ал еуропалықтарда – 1/1 000 000-ға жуық. ПТПС тапшылығы ең көп Азия елдерінде кездеседі, бұл Тайваньдық қытайлардағы аурудың таралу деңгейі басқа халықтарға қарағанда едәуір жоғары болғандықтан түсінікті.
Taiwanese Chinese are more likely to get PTPS deficiency as the prevalence in Taiwanese Chinese is about 1/132,000 compared to white individuals at about 1/1,000,000. PTPS deficiency occurs most commonly in Asian countries and this makes sense because of the incidence of this disease in Taiwanese Chinese being significantly higher than any other population.
Тарих
ПТПС жетіспеушілігі міндетті түрде жеке ауру емес. Ол фенилкетонурия (ПКУ) және гиперфенилаланинемиямен (ГПА) ортақ тарихқа ие. Метаболизмдік ауруларды зерттеген дәрігер Асбьёрн Фёллинг екі норвегиялық баланың зәрінен ерекше, иістің қысымды хош иісін анықтады, бұл фенилпируваттың артық болуынан туындады. 1935 жылы Пэнроуздың қосымша зерттеулері «фенилкетонурия» терминінің пайда болуына әкелді. Джордж Джервис және Хост Бикель диеталық шектеулердің негізін қалады, бұл әлі күнге дейін ПКУ-ны емдеудің ең тиімді әдістерінің бірі болып табылады. Дегенмен, фенилаланинге диеталық шектеулер қолдану басқа ГПА түрлері үшін тиімді болған жоқ. Бұл PAH кофакторы – тетрагидробиоптериннің (BH4) жетіспеушілігімен байланысты болды. BH4 жетіспеушілігінің ең көп таралған түрі ПТПС-ке байланысты. Кейін ПТПС ашылды және ПКУ ГПА-ны тудыруы мүмкін екені, бірақ барлық ГПА ПКУ емес екені анықталды.
PTPS deficiency is not necessarily its own disease. It shares history with PKU and hyperphenylalaninemia (HPA) Asbjørn Følling, a physician studying metabolic diseases, identified an excess of phenylpyruvate as the cause of a strange, musty odor from the urine of two Norwegian children. Further research by Penrose in 1935 lead to the coining of the term, “phenylketonuria”. The foundations for dietary restrictions were laid down by George Jervis and Host Bickel which is still one of the best ways to treat PKU. However, this very practice of excluding phenylalanine from the diet was not working for other forms of HPA. This was attributed to a deficiency of tetrahydrobiopterin (BH4), a cofactor for PAH. The most common form of BH4 deficiency is due to PTPS. Later on PTPS was discovered and it was learned that PKU causes HPA but not all HPA is PKU.