Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: диагностика и особенности
3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы: редкое генетическое заболевание обмена лейцина. Симптомы варьируются, от бессимптомного течения до тяжелых неврологических нарушений.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, также известный как 3-метилкротонилглицинурия, является врожденной ошибкой метаболизма лейцина и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы вызван мутациями в гене *MCCC1*, ранее известном как *MMCA*, или в гене *MCCC2*, ранее известном как *MCCB*. *MCCC1* кодирует альфа-субъединицы 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, а *MCCC2* кодирует бета-субъединицы. Клиническая картина дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы разнообразна, даже у членов одной семьи. Проявления дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы варьируются от бессимптомного течения до неонатального с выраженными неврологическими симптомами и даже летальными исходами. Диагноз дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы ставится при повышенном содержании 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина в моче. 3-гидроксиизовалерил-карнитин часто обнаруживается как в моче, так и в крови. Диагноз дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы подтверждается снижением активности фермента в фибробластах или лейкоцитах. Хотя эффективность каких-либо методов лечения дефицита 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы не доказана, предлагаемые варианты включают добавки L-карнитина, введение глицина и добавки биотина. Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы является наиболее распространенной органической ацидурией, выявляемой при неонатальном скрининге в Австралии, Северной Америке и Европе.
3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency also known as 3 Methylcrotonylglycinuria is an inborn error of leucine metabolism and is inherited through an autosomal recessive fashion. 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is caused by mutations in the MCCC1 gene, formerly known as MMCA, or the MCCC2 gene, formerly known as MCCB. MCCC1 encodes the a subunits of 3 methylcrotonyl CoA carboxylase while MCCC2 encodes the b subunits. The clinical presentation of 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is varied, even within members of the same family. Manifestations of 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency range from asymptomatic to neonatal onset with extreme neurological symptoms and even fatal cases. 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is diagnosed by increased 3 hydroxyisovaleric acid and 3 methylcrotonylglycine in the urine. 3 hydroxyisovalerylcarnitine is often found in both the urine and blood. The diagnosis of 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is confirmed by decreased enzyme activity in fibroblasts or white blood cells. Although no treatment options have been proven to help manage 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency proposed treatments include L carnitine supplements, glycine administration, biotin supplements 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is the most common organic aciduria detected by newborn screening programs in Australia, North America, and Europe.
Признаки и симптомы
У пациентов с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы обычно наблюдается нормальное развитие до 6 месяцев – 3 лет, после чего у них возникает острый эпизод. Эти острые эпизоды обычно провоцируются повышенной нагрузкой белком или сопутствующими инфекциями. Клинические проявления варьируются в широких пределах, включая кардиомиопатию и задержку развития.
Those with 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency typically display normal development until 6 months to 3 years old when patients present with an acute episode. These acute episodes are typically brought on by increased protein load or intercurrent infections. There is a broad spectrum of clinical manifestations ranging from cardiomyopathy, developmental delays,
Более 90% пациентов, у которых дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы был диагностирован при скрининге новорожденных, остаются бессимптомными. Медицинские проблемы, возникающие у немногих пациентов с симптомами, не всегда четко связаны с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы.
Over 90% of those diagnosed with 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency by newborn screening remain asymptomatic. The medical abnormalities that present in the few who do show symptoms are not always clearly related to 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency.
Диагноз
Дефицит метилкротонил-КоА-карбоксилазы диагностируется путем выявления органических кислот в моче с использованием газовой хроматографии или масс-спектрометрии, а также анализом крови методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Дефицит метилкротонил-КоА-карбоксилазы характеризуется повышенными уровнями 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина в моче. Профиль ацилкарнитинов демонстрирует повышенную концентрацию 3-гидроксиизовалерил-карнитина, а также увеличение соотношения 3-гидроксиизовалерил-карнитина к пропионил-карнитину.
3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is diagnosed by the detection of organic acids in urine using gas chromatography or mass spectrometry and analysis of the blood by liquid chromatography tandem mass spectrometry. 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency is characterized by increased 3 hydroxyisovaleric acid and 3 methylcrotonylglycine levels in the urine. The acylcarnitines profile shows elevated concentrations of 3 hydroxyisovalerylcarnitine as well as an increased ratio of 3 hydroxyisovalerylcarnitine to propionylcarnitine.
Лечение
Симптомы можно уменьшить, избегая лейцина, аминокислоты. Лейцин входит в состав большинства продуктов, богатых белком, поэтому рекомендуется низкобелковая диета. В некоторых единичных случаях этого расстройства наблюдалась положительная реакция на дополнительный прием биотина, что не является полной неожиданностью, учитывая, что другие генетические нарушения, связанные с биотином (например, дефицит биотинидазы и дефицит голокарбоксилазсинтазы), можно лечить только биотином. У людей с этими нарушениями функции множественных карбоксилаз наблюдаются те же проблемы с катаболизмом лейцина, что и у людей с дефицитом 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы.
Symptoms can be reduced through avoidance of leucine, an amino acid. Leucine is a component of most protein rich foods; therefore, a low protein diet is recommended. Some isolated cases of this disorder have responded to supplemental biotin; this is not altogether surprising, consider that other biotin related genetic disorders (such as biotinidase deficiency and holocarboxylase synthetase deficiency) can be treated solely with biotin. Individuals with these multiple carboxylase disorders have the same problem with leucine catabolism as those with 3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency.