Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Метилмалонил-КоА-мутаза — митохондриальный гомодимерный апоэнзим (EC 5.4.99.2), катализирующий превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Для функционирования ферменту необходим аденозилкобаламин — гормональное производное витамина B12. Дефицит метилмалонил-КоА-мутазы обусловлен генетическим дефектом в гене MUT, кодирующем этот фермент. Этот дефицит является причиной 60% случаев метилмалоновой ацидемии.
Methylmalonyl CoA mutase is a mitochondrial homodimer apoenzyme (EC. 5. 4.99.2) that focuses on the catalysis of methylmalonyl CoA to succinyl CoA. The enzyme is bound to adenosylcobalamin, a hormonal derivative of vitamin B12 in order to function. Methylmalonyl CoA mutase deficiency is caused by genetic defect in the MUT gene responsible for encoding the enzyme. Deficiency in this enzyme accounts for 60% of the cases of methylmalonic acidemia.
Симптомы
У людей с дефицитом метилмалонил-КоА мутазы наблюдается множество симптомов, сходных с другими заболеваниями, связанными с врожденными ошибками метаболизма. У новорожденных проявляются рвота, ацидоз, гипераммонемия, гепатомегалия (увеличение печени), гиперглицинемия (повышенный уровень глицина) и гипогликемия (пониженный уровень сахара в крови). В дальнейшем могут возникать случаи тромбоцитопении и нейтропении. В некоторых случаях у людей с дефицитом метилмалонил-КоА мутазы с большей частотой отмечаются интеллектуальные и расстройства развития, такие как аутизм.
People with methylmalonyl CoA mutase deficiency exhibit many symptoms similar to other diseases involving inborn errors of metabolism. Newborn babies experience with vomiting, acidosis, hyperammonemia, hepatomegaly (enlarged livers), hyperglycinemia (high glycine levels), and hypoglycemia (low blood sugar). Later, cases of thrombocytopenia and neutropenia can occur. In some cases intellectual and developmental disabilities, such as autism, were noted with increased frequency in populations with methylmalonyl CoA mutase deficiency.
Причины
Хотя метилмалоновая ацидемия имеет разнообразные причины, как генетические, так и связанные с питанием, дефицит метилмалонил-КоА мутазы является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. У пациентов с этим дефицитом наблюдается либо полное повреждение гена, обозначаемое как mut0, либо частичная мутация в виде сдвига рамки считывания, обозначаемая как mut. Этот сдвиг рамки влияет на сворачивание фермента, снижая эффективность его связывающего домена. Пациенты с полной делецией имеют инактивацию метилмалонил-КоА мутазы и проявляют наиболее тяжелые симптомы дефицита, в то время как пациенты с частичными мутациями демонстрируют широкий спектр симптомов. Было обнаружено более 49 различных мутаций гена MUT, однако только две из них встречаются с заметной частотой.
Although methylmalonic acidemia has a variety of causes, both genetic and dietary, methylmalonyl CoA mutase deficiency is an autosomal recessive genetic disorder. Patients with the deficiency either have a complete gene lesion, designated as mut0 or a partial mutation in the form of a frameshift designated as mut This frameshift affects the folding of the enzyme rendering its binding domain less effective. Patients with a complete deletion have an inactivation of methylmalonyl CoA mutase and exhibit the most severe symptoms of the deficiency, while patients with a partial mutations have a wide range of symptoms. Over 49 different mutations have been discovered for the MUT gene, yet only two appear in any discernible frequency.
Энзимная активность
Метилмалонил-КоА мутаза катализирует изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, используя в качестве кофактора производное витамина B12 – аденозилкобаламин – для осуществления этой реакции. Фермент представляет собой гомодимер и локализован в митохондриальном матриксе. Белок состоит из 750 аминокислотных остатков и содержит область связывания металлов, необходимую для взаимодействия с кобальтовым центром аденозилкобаламина.
Methylmalonyl CoA mutase catalyzes the isomerization of methylmalonyl CoA to succinyl CoA, and uses a B12 derived prosthetic group, adenosylcobalamin, in order to accomplish this transfer. The enzyme is a homodimer, located in the mitochondrial matrix. The enzyme is 750 amino acids long, with the a metal ligand binding region to bind to the Cobalt region of adenosylcobalamin.
Метаболическая активность
Метилмалонил-КоА-мутаза необходима для путей деградации многих молекул, включая аминокислоты и жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода. Метилмалонил-КоА-мутаза связывает побочный продукт деградации пропионил-КоА этих макромолекул с циклом трикарбоновых кислот. Суперпуть холестерина отслеживает деградацию холестерина до различных субстратов, однако лишь некоторые из этих биотрансформированных молекул образуют пропионил-КоА в качестве побочного продукта. Преобразование 3,24-диоксохолест-4-ен-26-оил-КоА в 2-оксохоль-4-ен-24-оил-КоА сопровождается высвобождением молекулы пропионил-КоА. Кроме того, преобразование 3-оксо-23,24-биснорхола-4-ен-17-ола-22-оил-КоА в андрост-4-ен-3,17-дион приводит к высвобождению молекулы пропионил-КоА. Наконец, деградация (S)-4-гидрокси-2-оксогексаноата до пирувата и пропаналя, в свою очередь, высвобождает субстрат пропионил-КоА после преобразования пропаналя. Все эти субстраты пропионил-КоА преобразуются в сукцинил-КоА по пути метилмалонильного метаболизма. Для метаболизма аминокислот метилмалонил-КоА-мутаза участвует в путях деградации изолейцина, треонина, валина и метионина. Эти аминокислоты расщепляются до пропаноил-КоА, который затем далее деградирует до (S)-метилмалонил-КоА. Этот субстрат должен быть дополнительно метаболизироваться очень похожим ферментом, метилмалонил-КоА-эпимеразой, которая преобразует (S)-форму метилмалонил-КоА в (R)-форму. Затем это преобразуется с помощью метилмалонил-КоА-мутазы. L-метионин также метаболизируется по более длинному суперпути (см. рисунок 2). После превращения в L-гомоцистеин он соединяется с L-серином с образованием L-цистатиона, который гидролизуется цистатион-гамма-лиазой с образованием 2-оксобутаноата. Этот субстрат преобразуется в пропаноил-КоА и подвергается тому же метаболизму, что и описано ранее для пропаноил-КоА.
Methylmalonyl CoA mutase is essential to the degradation pathways of many molecules including amino acids, and odd chain fatty acids. Methylmalonyl CoA mutase links the propionyl CoA degradation byproduct of these macromolecules to the tricarboxylic acid cycle. The cholesterol superpathway follows the degradation of cholesterol down to various substrates, however only a couple of these biotransformed molecules see propionyl CoA as a byproduct. The conversion of 3,24 dioxocholest 4 en 26 oyl CoA to 2 oxochol 4 en 24 oyl CoA sees the release of a propionyl CoA molecule. Additionally, the conversion of 3 oxo 23,24 bisnorchol 4 en 17 ol 22 oyl CoA to androst 4 ene 3,17 dione release of a propionyl CoA molecule. Finally, the degradation of (S) 4 hydroxy 2 oxohexanoate to pyruvate and propanal, in turn releases a propionyl CoA substrate after the propanal is converted. All these propionyl CoA substrates are converted to succinyl CoA following the methylmalonyl pathway For amino acid metabolism, methylmalonyl CoA mutase works in the degradation pathways of isoleucine, threonine, valine, and methionine. These amino acids are degraded into propanoyl CoA which is then further degraded into (S) methylmalonyl CoA. This substrate must be further metabolized by a very similar enzyme, methylmalonyl CoA epimerase, which converts the (S) form of methylmalonyl CoA into the (R) form. This is finally transformed using methylmalonyl CoA mutase. L methionine is also metabolized through a longer superpathway (see Figure 2). After transformation to L homocystein, it is combined with L serine to make L cystathione, which is hydrolyzed by cystathione gamma lyase to create 2 oxobutanoate. This substrate is transformed to propanoyl CoA and undergoes the same metabolism previously described for propanoyl CoA.
Метаболическая патология
Конечным продуктом активности метилмалонил-КоА мутазы является сукцинил-КоА, который является субстратом цикла трикарбоновых кислот. Побочным эффектом избытка метилмалонил-КоА является нарушение работы ферментов, ответственных за другие превращения на более ранних этапах метаболизма пропионил-КоА, что также приводит к пропановой ацидемии. Избыток метилмалонил-КоА вызывает окислительный стресс, ингибируя путь метилирования и образование глутатиона, который зависит от этого пути. Это нарушает биосинтез миелина, мочевины и глюкозы. В частности, избыток метилмалонил-КоА оказывает окислительное воздействие на митохондриальные ферменты, участвующие в цикле мочевины (такие как аммиакозависимая карбамоилфосфатсинтаза или CPS1), и ингибирует их механизм действия. Сочетание ингибированного синтеза мочевины, нарушенного метаболизма белков и слабо восполняющегося цикла трикарбоновых кислот способствует развитию симптомов метилмалоновой ацидемии.
The final product of methylmalonyl CoA mutase activity is succinyl CoA which is a tricarboxylic acid cycle substrate. A side effect of excess methylmalonyl CoA is an interruption of the enzymes responsible for other transformations earlier in the metabolism of propionyl CoA, leading to propanoic acidemia as well. Excess methylmalonyl CoA leads to oxidative stress by inhibiting the methylation pathway and formation of glutathione, which is dependent on that pathway. This disrupts the biosynthesis of myelin, urea, and glucose. Specifically, excess methylmalonyl CoA places oxidative stress on the mitochondrial enzymes involved in the urea cycle (such as ammonia dependent carbamoyl phosphate synthase or CPS1), and inhibits its mechanism of action. The combination of inhibited urea synthesis and poor protein metabolism, as well as a weakly replenished tricarboxylic acid cycle contribute to the symptoms of methylmalonic acidemia.
Диагноз
Для выявления дисфункции метилмалонил-КоА мутазы можно провести ряд исследований. Для определения дефицита могут быть выполнены анализ на аммиак, общий анализ крови, компьютерная томография, МРТ, определение уровня электролитов, генетическое тестирование, анализ крови на метилмалоновую кислоту и анализ аминокислотного состава плазмы крови.
Several tests can be done to discover the dysfunction of methylmalonyl CoA mutase. Ammonia test, blood count, CT scan, MRI scan, electrolyte levels, genetic testing, methylmalonic acid blood test, and blood plasma amino acid tests all can be conducted to determine deficiency.
Лечение
Нет лечения при полном поражении гена mut0, однако несколько методов терапии могут помочь людям с незначительной генетической дисфункцией. Трансплантация печени и почек, а также диета с низким содержанием белка способствуют регулированию проявлений заболевания.
There is no treatment for complete lesion of the mut0 gene, though several treatments can help those with slight genetic dysfunction. Liver and kidney transplants, and a low protein diet all help regulate the effects of the diseases.
Прогноз
Детская смертность высока у пациентов с ранним началом заболевания; смертность может наступить менее чем через 2 месяца, в то время как у детей с поздним началом синдрома наблюдается более высокая выживаемость. Пациенты с полным поражением mut0 демонстрируют не только наихудший прогноз среди пациентов с дефицитом метилаонил-КоА мутазы, но и среди всех людей с любой формой метилмалоновой ацидемии.
Infant mortality is high for patients diagnosed with early onset; mortality can occur within less than 2 months, while children diagnosed with late onset syndrome seem to have higher rates of survival. Patients with a complete lesion of mut0 have not only the poorest outcome of those with methylaonyl CoA mutase deficiency, but also of all individuals with any form of methylmalonic acidemia.