Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Метилмалонил КоА мутазасы – митохондриялық гомодимерлік апоэнзим (EC 5.4.99.2), метаилмалонил КоА-ны сукцинил КоА-ға катализдеуге қатысады. Энзимнің жұмыс істеуі үшін В12 витаминінің гормоналды туындысы – аденозилкобаламинмен байланысуы қажет. Метилмалонил КоА мутазаның жетіспеушілігі ферментті кодтайтын MUT геніндегі генетикалық ақауға байланысты туындайды. Метилмалоновый ацидемия жағдайларының 60% осы ферменттің жетіспеушілігімен байланысты.
Methylmalonyl CoA mutase is a mitochondrial homodimer apoenzyme (EC. 5. 4.99.2) that focuses on the catalysis of methylmalonyl CoA to succinyl CoA. The enzyme is bound to adenosylcobalamin, a hormonal derivative of vitamin B12 in order to function. Methylmalonyl CoA mutase deficiency is caused by genetic defect in the MUT gene responsible for encoding the enzyme. Deficiency in this enzyme accounts for 60% of the cases of methylmalonic acidemia.
Симптомдары
Метилмалонил-КоА мутаза жетіспеушілігі бар адамдарда метаболизмнің туа біткен қателіктерімен байланысты басқа ауруларға ұқсас көптеген симптомдар көрінеді. Жаңа туған сәбилерде құсу, ацидоз, гипераммонемия, гепатомегалия (бауырдың үлғаюы), гиперглицинемия (глицин деңгейінің жоғарылауы) және гипогликемия (қандағы қанттың төмендеуі) байқалады. Кейіннен тромбоцитопения және нейтропения дамуы мүмкін. Кейбір жағдайларда, метилмалонил-КоА мутаза жетіспеушілігі бар адамдар арасында аутизм сияқты зиякерлік және дамыту кемістіктері жиірек кездеседі.
People with methylmalonyl CoA mutase deficiency exhibit many symptoms similar to other diseases involving inborn errors of metabolism. Newborn babies experience with vomiting, acidosis, hyperammonemia, hepatomegaly (enlarged livers), hyperglycinemia (high glycine levels), and hypoglycemia (low blood sugar). Later, cases of thrombocytopenia and neutropenia can occur. In some cases intellectual and developmental disabilities, such as autism, were noted with increased frequency in populations with methylmalonyl CoA mutase deficiency.
Себептер
Метилмалонол ацидемиясының себептері әртүрлі, генетикалық та, тамақтануға байланысты да болуы мүмкін, бірақ метилмалонил КоА мутазаның жетіспеушілігі аутосомалық рецессивті генетикалық ауру болып табылады. Бұл жетіспеушілікке шалдыққан пациенттерде толық гендік зақымдану (mut0 деп белгіленеді) немесе фрейм-ауысқан ішінара мутация (mut деп белгіленеді) кездеседі. Фрейм-ауысқан мутация ферменттің дұрыс бүгілуіне кедерілтестік тудырады, нәтижесінде оның байланысу доменінің тиімділігі төмендейді. Толық жойылған пациенттерде метилмалонил КоА мутазасының активтілігі жойылады және жетіспеушіліктің ең ауыр белгілері көрінеді, ал ішінара мутацияланған пациенттерде симптомдардың кең спектрі байқалады. MUT гені үшін 49-дан астам түрлі мутациялар анықталды, бірақ олардың тек екеуі ғана көзге көрінетін жиілікпен кездеседі.
Although methylmalonic acidemia has a variety of causes, both genetic and dietary, methylmalonyl CoA mutase deficiency is an autosomal recessive genetic disorder. Patients with the deficiency either have a complete gene lesion, designated as mut0 or a partial mutation in the form of a frameshift designated as mut This frameshift affects the folding of the enzyme rendering its binding domain less effective. Patients with a complete deletion have an inactivation of methylmalonyl CoA mutase and exhibit the most severe symptoms of the deficiency, while patients with a partial mutations have a wide range of symptoms. Over 49 different mutations have been discovered for the MUT gene, yet only two appear in any discernible frequency.
Ферменттік белсенділігі
Метилмалонил CoA мутазасы метилмалонил CoA-ны сукцинил CoA-ға изомерлендіреді, ал бұл түрленуді жүзеге асыру үшін B12 витаминінен туындаған протездік топ – аденозилкобаламинді пайдаланады. Фермент митохондрия матриксінде орналасқан гомодимер болып табылады. Фермент 750 аминқышқылынан тұрады және аденозилкобаламиннің кобальт аймағымен байланысатын металл байланысу аймағына ие.
Methylmalonyl CoA mutase catalyzes the isomerization of methylmalonyl CoA to succinyl CoA, and uses a B12 derived prosthetic group, adenosylcobalamin, in order to accomplish this transfer. The enzyme is a homodimer, located in the mitochondrial matrix. The enzyme is 750 amino acids long, with the a metal ligand binding region to bind to the Cobalt region of adenosylcobalamin.
Метаболистік белсенділік
Метилмалонил CoA мутазасы көптеген молекулалардың, соның ішінде аминқышқылдарының және тақ тізбекті май қышқылдарының ыдырау жолдары үшін маңызды. Метилмалонил-КоА мутазасы осы макромолекулалардың пропионил-КоА ыдырау өнімін трикарбоксил қышқылы циклымен байланыстырады. Холестериннің супержолы холестериннің әртүрлі субстраттарға ыдырауын қамтиды, бірақ осы биотрансформацияланған молекулалардың тек бірнешеуі пропионил-КоА-ны қосалқы өнім ретінде пайда етеді. 3,24-диоксихолест-4-ен-26-оил CoA-ның 2-оксохоль-4-ен-24-оил CoA-ға айналуы пропионил-КоА молекуласын босатады. Сонымен қатар, 3-оксо-23,24-биснорхоль-4-ен-17-ол-22-оил CoA-ның андрост-4-ен-3,17-дионға айналуы кезінде де пропионил-КоА молекуласы босатылады. (S)-4-гидрокси-2-оксогексаноаттың пируват пен пропанальға ыдырауы, өз кезегінде, пропанальдің өзгеруінен кейін пропионил-КоА субстратын босатады. Барлық пропионил-КоА субстраттары метилмалонил жолы арқылы сукцинил-КоА-ға айналады. Аминқышқылдары метаболизмі үшін метилмалонил CoA мутазасы изолейцин, треонин, валин және метиониннің ыдырау жолдарында қатысады. Бұл аминқышқылдары пропионил-КоА-ға ыдырайды, ол одан әрі (S)-метилмалонил-КоА-ға ыдырайды. Бұл субстратты өте ұқсас фермент – метилмалонил-КоА эпимераза метаболиздейді, ол метилмалонил-КоА-ның (S) түрін (R) түріне айналдырады. Содан кейін бұл метилмалонил-КоА мутазасымен өзгереді. L-метионин де ұзақ супержол арқылы метаболизмге ұшырайды (2-суретті қараңыз). L-гомоцистеинге айналғаннан кейін, ол L-серинмен бірігіп, L-цистатионды құрайды, ол цистатион гамма-лиазасымен гидролизденіп, 2-оксобутаноат пайда болады. Бұл субстрат пропионил-КоА-ға айналады және бұрын сипатталғандай пропионил-КоА үшін метаболизмге ұшырайды.
Methylmalonyl CoA mutase is essential to the degradation pathways of many molecules including amino acids, and odd chain fatty acids. Methylmalonyl CoA mutase links the propionyl CoA degradation byproduct of these macromolecules to the tricarboxylic acid cycle. The cholesterol superpathway follows the degradation of cholesterol down to various substrates, however only a couple of these biotransformed molecules see propionyl CoA as a byproduct. The conversion of 3,24 dioxocholest 4 en 26 oyl CoA to 2 oxochol 4 en 24 oyl CoA sees the release of a propionyl CoA molecule. Additionally, the conversion of 3 oxo 23,24 bisnorchol 4 en 17 ol 22 oyl CoA to androst 4 ene 3,17 dione release of a propionyl CoA molecule. Finally, the degradation of (S) 4 hydroxy 2 oxohexanoate to pyruvate and propanal, in turn releases a propionyl CoA substrate after the propanal is converted. All these propionyl CoA substrates are converted to succinyl CoA following the methylmalonyl pathway For amino acid metabolism, methylmalonyl CoA mutase works in the degradation pathways of isoleucine, threonine, valine, and methionine. These amino acids are degraded into propanoyl CoA which is then further degraded into (S) methylmalonyl CoA. This substrate must be further metabolized by a very similar enzyme, methylmalonyl CoA epimerase, which converts the (S) form of methylmalonyl CoA into the (R) form. This is finally transformed using methylmalonyl CoA mutase. L methionine is also metabolized through a longer superpathway (see Figure 2). After transformation to L homocystein, it is combined with L serine to make L cystathione, which is hydrolyzed by cystathione gamma lyase to create 2 oxobutanoate. This substrate is transformed to propanoyl CoA and undergoes the same metabolism previously described for propanoyl CoA.
Метаболистік патология
Метилмалонил КоА мутазасының белсенділігінің соңғы өнімі – трикарбоксил қышқылы циклының субстраты болып табылатын сукцинил КоА. Метилмалонил КоА-ның артық мөлшерінің қосалқы әсері – пропионил КоА метаболизмінің бастапқы кезеңдеріндегі басқа өзгерістерге жауапты ферменттердің жұмысын бұзу, бұл пропан қышқылдыққа да алып келеді. Метилмалонил КоА-ның артық мөлшері метилирлеу жолын тежеу және осы жолға тәуелді глутатионның түзілуін баяулату арқылы тотығу стресін тудырады. Бұл миелин, мочевина және глюкозаның биосинтезін бұзады. Атап айтқанда, метилмалонил КоА-ның артық мөлшері уреа циклына қатысатын митохондриялық ферменттерге (мысалы, аммиакқа тәуелді карбамоилфосфат синтетазасы немесе CPS1) тотығу стресін түсіреді және оның жұмыс істеу механизмын тежейді. Мочевина синтезінің тежелуі, протеин метаболизмінің нашарлауы және трикарбоксил қышқылы циклының толыққанды жаңармауы метилмалоновый ацидемия симптомдарына себеп болады.
The final product of methylmalonyl CoA mutase activity is succinyl CoA which is a tricarboxylic acid cycle substrate. A side effect of excess methylmalonyl CoA is an interruption of the enzymes responsible for other transformations earlier in the metabolism of propionyl CoA, leading to propanoic acidemia as well. Excess methylmalonyl CoA leads to oxidative stress by inhibiting the methylation pathway and formation of glutathione, which is dependent on that pathway. This disrupts the biosynthesis of myelin, urea, and glucose. Specifically, excess methylmalonyl CoA places oxidative stress on the mitochondrial enzymes involved in the urea cycle (such as ammonia dependent carbamoyl phosphate synthase or CPS1), and inhibits its mechanism of action. The combination of inhibited urea synthesis and poor protein metabolism, as well as a weakly replenished tricarboxylic acid cycle contribute to the symptoms of methylmalonic acidemia.
Диагностика
Метилмалонил-КоА мутазаның бұзылуын анықтау үшін бірнеше тесттер жасалуы мүмкін. Аммиак тесті, қан есебі, компьютерлік томография, магниттік-резонанстық томография, электролиттер деңгейі, генетикалық тестілеу, метилмалоновый қышқыл қан тестісі және қан плазмасындағы аминқышқылдары тестісі – бәрі де жетіспеушілікті анықтау үшін жүргізілуі мүмкін.
Several tests can be done to discover the dysfunction of methylmalonyl CoA mutase. Ammonia test, blood count, CT scan, MRI scan, electrolyte levels, genetic testing, methylmalonic acid blood test, and blood plasma amino acid tests all can be conducted to determine deficiency.
Емдеу
Мут0 генінің толық зақымдануына ем жоқ, бірақ жеңіл генетикалық бұзылысы барларға бірнеше емдеу шаралары көмектесе алады. Бауыр және бүйрек трансплантациясы, сондай-ақ төмен белокты диета аурудың салдарына бақылау орнатуға көмектеседі.
There is no treatment for complete lesion of the mut0 gene, though several treatments can help those with slight genetic dysfunction. Liver and kidney transplants, and a low protein diet all help regulate the effects of the diseases.
Болжам
Сәбилер арасындағы өлім-жітім ерте сатыда диагноз қойылған науқастарда жоғары. Өлім-жітім 2 айдың ішінде болуы мүмкін, ал кеш сатыда диагноз қойылған балалардың өмір сүру көрсеткіші жоғары. mut0 толық зақымдануы бар пациенттерде метилмалонил-КоА мутаза жетіспеушілігі бар науқастардың арасында ғана емес, сонымен қатар метилмалоновый ацедемияның кез келген түрімен ауыратын барлық адамдардың арасында да ең нашар нәтижелер байқалады.
Infant mortality is high for patients diagnosed with early onset; mortality can occur within less than 2 months, while children diagnosed with late onset syndrome seem to have higher rates of survival. Patients with a complete lesion of mut0 have not only the poorest outcome of those with methylaonyl CoA mutase deficiency, but also of all individuals with any form of methylmalonic acidemia.