Введение
Глициновая энцефалопатия – редкое аутосомно-рецессивное нарушение метаболизма глицина. После фенилкетонурии глициновая энцефалопатия является вторым по распространенности расстройством метаболизма аминокислот. Заболевание вызвано дефектами системы расщепления глицина – фермента, ответственного за катаболизм глицина. Существуют различные формы заболевания, отличающиеся степенью тяжести симптомов и временем их появления. Симптомы носят исключительно неврологический характер, и клинически это расстройство характеризуется аномально высоким уровнем аминокислоты глицин в биологических жидкостях и тканях организма, особенно в спинномозговой жидкости. Глициновая энцефалопатия иногда называется «некетотической гиперглицинемией» (НГГ), что отражает биохимические особенности, наблюдаемые у пациентов с этим заболеванием, и позволяет отличить ее от расстройств, вызывающих «кетотическую гиперглицинемию» (наблюдаемую при пропионовой ацидемии и ряде других наследственных метаболических заболеваний). Для избежания путаницы часто используется термин «глициновая энцефалопатия», поскольку он точнее описывает клиническую картину заболевания.
Признаки и симптомы
Обычно заболевание проявляется в виде тяжелой энцефалопатии с миоклоническими судорогами, быстро прогрессирует и в конечном итоге приводит к остановке дыхания. Стандартное обследование на врожденные нарушения обмена веществ и другие причины подобного состояния не выявляет никаких отклонений (отсутствие ацидоза, гипогликемии или гипераммониемии, а также поражения других органов). Ярко выраженная и стойкая отрыжка у младенца с энцефалопатией описана как типичный признак некетотической гиперглицинемии.
Генетика
Инцидентность глициноэнцефалопатии оценивается как 1 случай на 60 000, что делает её вторым по распространенности расстройством метаболизма аминокислот после фенилкетонурии. Она вызвана дефектом системы расщепления глицина (GCS), состоящей из четырех белковых субъединиц. Каждая из этих четырех субъединиц кодируется отдельным геном. Дефекты в трех из этих четырех генов ассоциированы с глициноэнцефалопатией.
Патофизиология
Глицин – самая простая аминокислота, не имеющая стереоизомеров. Он может выступать в роли нейротрансмиттера в головном мозге, ингибитора в спинном мозге и стволе мозга, а также оказывать возбуждающее действие в коре головного мозга. Глицин метаболизируется до конечных продуктов – аммиака и углекислого газа – посредством системы расщепления глицина (GCS), ферментного комплекса, состоящего из четырех белковых субъединиц. Дефекты в этих субъединицах могут вызывать глициновую энцефалопатию, хотя некоторые причины заболевания остаются неизвестными. В норме GCS демонстрирует наивысшую ферментативную активность в печени, головном мозге и ткани плаценты. Одна из основных функций GCS – поддержание нормального уровня глицина в головном мозге. Дефекты GCS приводят к повышению концентрации глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости. Точная патофизиология этого расстройства неизвестна, однако считается вероятным, что накопление глицина в головном мозге является причиной симптомов. При всех формах глициновой энцефалопатии наблюдается повышенный уровень глицина в плазме, а также в спинномозговой жидкости (СМЖ). Глициновая энцефалопатия уникальна тем, что уровень глицина в СМЖ повышается непропорционально (в дополнение к повышенным уровням в крови и моче), в то время как у пациентов с наследственными органическими ацидуриями уровень глицина в СМЖ обычно нормальный или близок к нормальному.
Метаболизм глицина
Глицин метаболизируется в клетках организма до конечных продуктов – диоксида углерода и аммиака. Система расщепления глицина, ответственная за метаболизм глицина в митохондриях, состоит из четырех белковых субъединиц: P-белка, H-белка, T-белка и L-белка. ), гипотония, апноэтические судороги и пороки развития мозга. Глициновая энцефалопатия также может проявляться в более легкой форме с эпизодическими приступами, атаксией, двигательными расстройствами и параличом взора во время лихорадочного заболевания. У этих пациентов также отмечается задержка развития в различной степени. При более позднем начале заболевания у пациентов обычно сохраняется нормальная интеллектуальная функция, но наблюдается спастическая диплегия и атрофия зрительного нерва.
Прогноз
Прогноз крайне неблагоприятный. Два исследования сообщили о типичном возрасте смерти в младенчестве или раннем детстве, при этом в первом исследовании медианный возраст смерти составил 2,6 года для мальчиков и менее 1 месяца для девочек.
Поддержка
НКН – редкое заболевание, но имеет очень активное сообщество, занимающееся обучением родителей детей с недавним диагнозом и сбором средств на генную терапию. Среди лидеров в этой области – Фонд Джека Ричарда Урбана и организация NKH Crusaders.