Введение

Фермент, преобразующий гистидин в гистамин. Фермент гистидиндекарбоксилаза (HDC) транскрибируется на хромосоме 15 в области q21.1-q21.2 и катализирует декарбоксилирование гистидина с образованием гистамина. У млекопитающих гистамин является важным биогенным амином, выполняющим регуляторные функции в нейротрансмиссии, секреции желудочного сока и иммунном ответе. Эукариоты, а также грамотрицательные бактерии используют общий HDC, в то время как грамположительные бактерии используют эволюционно не связанный HDC, зависимый от пирувоила. У человека гистидиндекарбоксилаза кодируется геном HDC.

Структура

Гистидиновая декарбоксилаза является пиридоксаль-зависимой декарбоксилазой группы II, наряду с ароматической L-аминокислотной декарбоксилазой и тирозиновой декарбоксилазой. HDC экспрессируется в виде полипептида 74 кДа, который не обладает ферментативной активностью. Фермент становится активным только после посттрансляционной модификации. Эта модификация заключается в усечении большей части C-концевой цепи белка, что снижает молекулярную массу пептида до 54 кДа. Гистидиновая декарбоксилаза существует в виде гомодимера, при этом несколько аминокислот из противоположной цепи стабилизируют активный сайт HDC. В неактивном состоянии HDC PLP ковалентно связан в виде основания Шиффа с лизином 305 и стабилизируется несколькими водородными связями с соседними аминокислотами – аспартатом 273, серином 151 и серином 354 из противоположной цепи. Это особенно заметно в окрестностях активного центра лизина 305.

Механизм

HDC декарбоксилирует гистидин, используя кофактор PLP, который первоначально связан с лизином 305 посредством основания Шиффа, и соответствует экспериментальной скорости оборота 1,73 с⁻¹. После декарбоксилирования промежуточное соединение PLP протонируется тирозином 334 из второй субъединицы. Протонирование опосредовано молекулой воды и протекает очень быстро и является сильно экзергоническим. HDC обладает высокой специфичностью к своему субстрату – гистидину.

Биологическая значимость

Гистидиндекарбоксилаза является основным биологическим источником гистамина. Гистамин – важный биогенный амин, который регулирует множество физиологических процессов. Существует четыре различных гистаминовых рецептора: H1, H2, H3 и H4, каждый из которых обладает различным биологическим значением. H1 модулирует ряд функций центральной и периферической нервной системы, включая циркадные ритмы, температуру тела и аппетит. Активация H2 приводит к секреции желудочного сока и расслаблению гладких мышц. H3 контролирует метаболизм гистамина посредством обратной ингибирующей связи, подавляя синтез и высвобождение гистамина. Наконец, H4 участвует в хемотаксисе тучных клеток и продукции цитокинов.

Ингибирование

HDC может быть ингибирован α-фторметилгистидином и метиловым эфиром гистидина.

Клиническое значение

Антигистамины – это класс лекарственных средств, предназначенных для уменьшения нежелательных эффектов гистамина в организме. Типичные антигистаминные препараты блокируют специфические гистаминовые рецепторы, в зависимости от их физиологической роли. Например, дифенгидрамин (Benadryl™) воздействует на и ингибирует H1-гистаминовый рецептор для облегчения симптомов аллергических реакций. Ингибиторы гистидиндекарбоксилазы теоретически могут использоваться как атипичные антигистамины. Показано, что тритоквалин, а также различные катехины, такие как эпигаллокатехин-3-галлат, основной компонент зеленого чая, воздействуют на гистидиндекарбоксилазу (HDC) и гистаминпродуцирующие клетки, снижая уровень гистамина и оказывая противовоспалительное, противоопухолевое и антиангиогенное действие. Мутации в гене гистидиндекарбоксилазы были обнаружены в одной семье с синдромом Туретта (СТ) и не считаются причиной большинства случаев СТ.