Вирус Ягсикте овец: характеристики и роль в развитии опухолей легких
Jaagsiekte sheep retrovirus
Ретровирус JSRV: вызывает рак легких овец (OPA). Передается воздушно-капельным путем. Эндогенная форма вируса присутствует у овец и коз. Диагностика и лечение.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Вид вируса
Species of virus
Ретровирус Яагсиэкте овец (JSRV) — это бетаретровирус, являющийся причиной заразной опухоли легких у овец, известной как аденокарцинома легких овец.
Jaagsiekte sheep retrovirus (JSRV) is a betaretrovirus which is the causative agent of a contagious lung cancer in sheep, called ovine pulmonary adenocarcinoma.
Естественная история
JSRV — это вирус, являющийся причиной заразных опухолей легких у овец, называемых аденокарциномой легких овец (OPA). Болезнь также известна как "jaagsiekte", что происходит от африкаанских слов "погоня" (jaag) и "болезнь" (siekte), и используется для описания затрудненного дыхания, наблюдаемого у животного, задыхающегося после погони, что отражает проблемы с дыханием, испытываемые инфицированными овцами. Передача вируса происходит воздушно-капельным путем между овцами. Экзогенная инфекционная форма JSRV имеет эндогенный аналог, присутствующий в геномах всех овец и коз. Геном овец содержит около 27 копий эндогенных ретровирусов (enJSRV), тесно связанных с JSRV. Эндогенный JSRV играет несколько ролей в эволюции домашних овец, поскольку способен блокировать цикл репликации JSRV и имеет решающее значение для развития зародыша и морфогенеза плаценты у овец. Хотя ОПА напоминает рак легких у человека, известно, что бетаретровирусы не вызывают рак легких у людей. Несмотря на то, что вирусная природа бронхоальвеолярного рака исключена, понимание молекулярных механизмов, посредством которых JSRV вызывает трансформацию эпителия легких, может быть полезным в контексте разработки терапевтических подходов к лечению рака легких у человека в целом и, в частности, бронхоальвеолярной аденокарциномы (BAC).
JSRV is the virus that is the cause of the contagious lung tumors in sheep called ovine pulmonary adenocarcinoma (OPA). The disease has also been called "jaagsiekte", after the Afrikaans words for "chase" (jaag) and "sickness" (siekte), to describe the respiratory distress observed in an animal out of breath from being chased, indicating the breathing difficulty experienced by infected sheep. Transmission of virus is through aerosol spread between sheep. The exogenous infectious form of JSRV has an endogenous counterpart which is present in the genomes of all sheep and goats. The sheep genome has around 27 copies of endogenous retroviruses (enJSRVs) that are closely related to JSRV. Endogenous JSRV has several roles in the evolution of the domestic sheep as they are able to block the JSRV replication cycle and play a critical role in sheep conceptus development and placental morphogenesis. Although OPA resembles human lung cancer, human lung cancer is not known to be caused by betaretroviruses. Even though a possibility of a viral cause has been eliminated in bronchoalveolar cancer, understanding the molecular mechanisms leading to the transformation of lung epithelia by JSRV may be of interest in the context of therapeutic approaches in human lung cancers in general and bronchoalveolar adenocarcinoma (BAC) in particular.
Классификация
JSRV относится к семейству Retroviridae, подсемейству Orthoretrovirinae и роду Betaretrovirus.
JSRV belongs to the family Retroviridae, to the subfamily Orthoretrovirinae and the genus Betaretrovirus.
Патогенез
JSRV передается воздушно-капельным путем и может также инфицировать лимфоциты и миелоидные клетки, помимо эпителия легких. Экспрессия белка оболочки JSRV активирует сигнальные каскады, способствующие пролиферации клеток и их злокачественной трансформации. Изначально опухолевые клетки растут вдоль стенок альвеол, образуя картину, напоминающую аденокарциному легкого у человека, но впоследствии становятся более инвазивными и метастазируют в регионарные лимфатические узлы. Более крупные опухоли могут быть некротическими и фиброзными в центре. По мере роста опухоли увеличивается продукция жидкости в легких, что, вероятно, способствует распространению вируса среди других овец. Клинические признаки проявляются только тогда, когда опухоль достигает размеров, достаточных для нарушения функции легких. Важно отметить, что большинство инфицированных животных в эндемичных районах никогда не демонстрируют явных признаков инфекции, но могут выделять вирус, тем самым способствуя случайному заносу заболевания в ранее не зараженные стада и новые географические области.
JSRV is transmitted by the respiratory route and may also infect lymphocytes and myeloid cells, in addition to the lung epithelia. Expression of the JSRV Envelope protein activates signalling cascades that promote cellular proliferation and malignant transformation of the cells. Initially, the tumour cells grow along the alveolar walls in a pattern reminiscent of human BAC, but subsequently become more invasive and metastasize to the local lymph nodes. Larger tumours may be necrotic and fibromatous at their centre. As the tumour grows, fluid production in the lung increases and this is likely to promote virus spread to other sheep. Only when the tumour reaches a size large enough to compromise lung function, do clinical signs appear. Critically, the majority of infected animals in endemic areas never show outward signs of infection, but they may be shedding virus, thus promoting inadvertent introduction of the disease into previously unaffected flocks and new geographical areas.
Структура генома
Геном экзогенного вируса состоит из 7462 нуклеотидов и имеет классическую организацию генома "gag", "pol", "env", фланкированную длинным терминальным повтором (LTR) на каждом конце. Существует 4 гена, кодирующих вирусные структурные белки. Это "gag", кодирующий структурные внутренние белки вириона, включающие "матрикс" (MA), "капсид" (CA) и "нуклеокапсид" (NC); "pro", кодирующий аспартическую протеазу (PR); "pol", кодирующий ферменты "RT" и "интегразу" (IN); и "env", кодирующий "поверхностные" (SU) и "трансмембранные" (TM) гликопротеины оболочки. Вирусные белки первоначально синтезируются в виде крупных предшественников и впоследствии подвергаются протеолитическому расщеплению с образованием зрелых белков. В отличие от большинства ретровирусов, проникновение JSRV в клетку-хозяина зависит от pH. Таким образом, онкогенный JSRV объединил характеристики вирусов, для проникновения которых требуется как зависимость от pH, так и независимость от pH, что включает в себя как связывание с рецептором, так и низкий pH для слияния и трансформации клеток-хозяев.
The genome of the exogenous virus is 7462 bases and has the classical "gag", "pol", "env" genome arrangement and is flanked by a long terminal repeat (LTR) on each end. There are 4 genes that encode the viral structural proteins. They are "gag" encoding the structural internal virion proteins comprising "matrix" (MA), "capsid" (CA) and "nucleocapsid"(NC); "pro", which encodes an aspartic protease (PR); "pol", which encodes the" RT" and "integrase"(IN) enzymes; and "env", which encodes the "surface" (SU) and "transmembrane" (TM) envelope glycoproteins. The viral proteins are synthesized initially as large precursors and are later processed into the mature proteins by proteolytic cleavage. Unlike the majority of retroviruses, JSRV entry into the host cell is pH dependent. Thus oncogenic JSRV has borrowed features of both pH dependent and pH independent viruses for entry which involves both the receptor binding and a low pH for fusion transformation of host cells.
Иммунный ответ хозяина
Важной особенностью инфекции JSRV является отсутствие какого-либо специфического иммунного ответа со стороны хозяина. Вероятным объяснением является то, что овцы демонстрируют иммунологическую толерантность к антигенам JSRV из-за экспрессии близкородственных эндогенных белков JSRV в тимусе плода во время развития Т-лимфоцитов, и любые Т-клетки, реагирующие на JSRV, должны быть распознаны как «анти-собственные» и избирательно удалены. Другая гипотеза заключается в том, что опухолевые клетки снижают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости класса I, что, возможно, является причиной отсутствия какого-либо вирус-специфического цитотоксического Т-клеточного ответа (CTL). В геноме овец известно 27 копий enJSRV, пять из которых содержат неповрежденные последовательности, встречающиеся во всех ретровирусах. Примером такой защиты служит эпителий эндометрия овец, где высокая экспрессия enJSVR предотвращает проникновение экзогенного JSVR в клетки путем блокирования общего рецептора для обоих – HYAL2. Эксперименты показали, что оболочка enJSRV регулирует рост и дифференцировку трофобласта в периимплантационном концепте. Было обнаружено, что enJSRV экспрессируются в клетках трофэктодермы плаценты. Их экспрессия совпадает с ключевыми событиями удлинения концепта и началом дифференцировки гигантских бинуклеированных клеток трофобласта (БНК). Это стимулирует желтое тело к продолжению секреции прогестерона и начало имплантации. Во время формирования синцитиотрофобласта человеческой плаценты путем слияния мононуклеарных цитотрофобластов, специфически экспрессируются человеческие синцитины. Синцитины проявляют фузогенные свойства при экспрессии in vitro, что подтверждает гипотезу об их участии в морфогенезе плаценты. Эти наблюдения подтверждают теорию о том, что древняя ретровирусная инфекция имела важные последствия для эволюции млекопитающих. Участие бетаретровируса enJSRV в трофобластах концепта овец дополнительно подтверждает его роль в плацентации овец.
An important feature of JSRV infection is the absence of any specific immune response from the host. A likely explanation is that the sheep are immunologically tolerant to JSRV antigens due to the expression of closely related endogenous JSRV proteins in the fetal thymus during T lymphocyte development and any JSRV reactive T cells should be recognized as ‘anti self’ and selectively removed. Another hypothesis is that tumor cells downregulate their major histocompatibility class I expression, possibly being the reason for the absence of any virus specific cytotoxic T cell response (CTL). There are 27 known copies of enJSRV in the sheep genome, of which five show intact sequences found in all retroviruses. An example of this protection is seen in ovine endometrial epithelium where the high expression of enJSVR prevents exogenous JSVR from entering the cells via blocking the common receptor to both, HYAL2. Experiments have found that the enJSRV envelope regulates trophoblast growth and differentiation within the peri implantation conceptus. It was discovered that enJSRVs are expressed in the trophectoderm cells of the placenta. Their expression coincides with the key events of conceptus elongation and onset of trophoblast giant binucleate cells (BNC) differentiation. This stimulates both the corpus luteum to continue to secrete progesterone and the onset of implantation. During the formation of the human placenta syncytiotrophoblast, by fusion of mononuclear cytotrophoblasts, human syncytins are specifically expressed. The syncytins are fusogenic when expressed in vitro, supporting the hypothesis that they are involved in placental morphogenesis. These observations support the theory that an ancient retroviral infection had important consequences for mammalian evolution. The involvement of the betaretrovirus enJSRV in the sheep conceptus trophoblasts further argues for its involvement in sheep placentation.
Будущие направления и резюме
Исследования, посвященные эндогенным ретровирусам, подтверждают, что они могут играть ключевую роль в росте зародыша, дифференцировке плаценты и слиянии клеток у млекопитающих. Морфологические аспекты дифференцировки бинуклеативных клеток у жвачных животных, таких как овцы, хорошо изучены, однако механизмы остаются неясными, хотя имеются данные о совместной экспрессии РНК enJSRV и мРНК HYAL2 в бинуклеативных клетках и многоядерных синцитиотрофобластах на протяжении всей беременности.
Research surrounding endogenous retroviruses supports the idea that they may play critical roles in conceptus growth, placental differentiation and cell fusion in mammals. The morphological aspects of binucleate cell differentiation in ruminants such as sheep are well characterised, but the mechanisms are not well defined though evidence shows that enJSRV RNA and HYAL2 mRNA are co expressed in the binucleate cell and multinucleated syncytiotrophoblasts throughout gestation.