Введение

Неформальное объединение вирусов, вызывающих инфекцию, вызванную вирусом герпеса человека 6.

Вирус герпеса человека 6 (HHV 6) – это общее название для человеческого бетагерпесвируса 6A (HHV 6A) и человеческого бетагерпесвируса 6B (HHV 6B). Эти тесно связанные вирусы являются двумя из девяти известных герпесвирусов, основным хозяином которых является человек. HHV 6A и HHV 6B – это вирусы с двухцепочечной ДНК, относящиеся к подсемейству Betaherpesvirinae и роду Roseolovirus. HHV 6A и HHV 6B инфицируют практически все исследованные популяции людей. HHV 6A описан как более нейровирулентный и, следовательно, чаще встречается у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз. Уровни HHV 6 (и HHV 7) в головном мозге также повышены у людей с болезнью Альцгеймера. Первичная инфекция HHV 6B является причиной распространенного детского заболевания – внезапной экзантемы (также известной как розеола инфантум или шестая болезнь). Она передается от ребенка к ребенку. Взрослые редко заболевают этим заболеванием, поскольку большинство людей переносят его в дошкольном возрасте, и после перенесенной инфекции развивается иммунитет, предотвращающий повторное заражение. Кроме того, реактивация HHV 6B часто встречается у реципиентов трансплантатов, что может вызывать различные клинические проявления, такие как энцефалит, угнетение костного мозга и пневмонит. Для выявления HHV 6 используются различные тесты, некоторые из которых не дифференцируют два вида. Оба вируса могут вызывать трансплацентарную инфекцию и передаваться новорожденному.

HHV-6A и бесплодие

Исследование 2016 года показало, что 43% женщин с необъяснимым бесплодием дали положительный результат на HHV 6A по сравнению с 0% в фертильной контрольной группе. HHV 6A был обнаружен в эпителиальных клетках эндометрия у женщин с необъяснимым бесплодием, но не в их крови. В контексте бесплодия это открытие подчеркивает важность целенаправленного тестирования на HHV 6A в матке, поскольку вирус не был обнаружен в кровотоке этих женщин. Следовательно, для эффективной диагностики необходимы тесты, способные различать активные и латентные инфекции HHV 6A, особенно в ткани эндометрия, что подчеркивает потребность в методах вирусной диагностики, специфичных для ткани, при оценке и лечении бесплодия, связанного с HHV 6A. Исследование 2018 года показало, что у 37% женщин, испытывающих повторные неудачи имплантации после ЭКО/ПЭТ, HHV 6A был обнаружен в биопсиях эндометрия, по сравнению с 0% в контрольных группах. Исследование 2019 года подтвердило наличие инфекции HHV 6A у 40% женщин с идиопатическим бесплодием. Выявление влияния инфекции HHV 6A на иммунный статус эндометрия открывает новые перспективы в лечении бесплодия. Для женщин с необъяснимым бесплодием, характеризующимся HHV 6A, возможно назначение противовирусной терапии и негормональных подходов для повышения частоты наступления беременности.

Рецептор HHV-6

Когда внеклеточный вирион HHV-6 сталкивается с клетками человека, он взаимодействует с кластером дифференциации 46 (CD46) – белком-рецептором, участвующим в регуляции системы комплемента. Белок CD46 имеет одну вариабельную область, образующуюся в результате альтернативного сплайсинга. Таким образом, существует как минимум четырнадцать изоформ CD46, все из которых связываются с HHV-6a. Внеклеточная область CD46 содержит четыре коротких консенсусных повтора, состоящих примерно из 60 аминокислот, которые формируют компактный β-ствол, окруженный гибкими петлями. Ранее считалось, что этот гетеротримерный комплекс служит вирусным лигандом для CD46. Было проведено исследование, показавшее высокую восприимчивость Т-клеток к инфицированию HHV-6.

Нервная система

В 2011 году исследователи из Национального института здравоохранения попытались выяснить неизвестный на тот момент механизм проникновения HHV 6a в нервную систему. Для этого они провели аутопсию мозга около 150 человек. При анализе различных анатомических областей на вирусную нагрузку было обнаружено, что обонятельные ткани содержат наибольшее количество HHV 6. Исследователи пришли к выводу, что эти ткани служат точкой входа для HHV 6a. Также была высказана гипотеза о возможной роли ольфакторных клеток оболочки (OEC) – группы специализированных глиальных клеток, находящихся в носовой полости – в инфекционности HHV 6. Исследования были продолжены путем инфицирования OEC in vitro обоими типами HHV 6. В конечном итоге, только OEC, инфицированные HHV 6a, показали положительный результат на признаки de novo синтеза вируса, что также характерно для астроцитов. Другие бетагерпесвирусы устанавливают латентность в виде ядерной эписомы – круговой молекулы ДНК (аналогичной плазмидам). Для HHV 6 латентность, как считается, возникает исключительно в результате интеграции вирусных теломерных повторов в субтелемерные области человека в хромосомах 9, 17, 18, 19 и 22, хотя иногда она также обнаруживается в хромосомах 10 и 11. Предполагается, что почти 70 миллионов человек являются носителями HHV 6, интегрированного в хромосомы. В 2011 году исследователи обнаружили, что реактивацию можно положительно индуцировать in vitro с помощью ингибиторов гистоновой деацетилазы. После начала реактивации запускается процесс репликации по типу «rolling circle» и образуются конкатемеры, как описано выше. HHV 6 повышает экспрессию основного рецептора ВИЧ – CD4, тем самым расширяя спектр клеток, восприимчивых к ВИЧ. Ряд исследований также показал, что инфекция HHV 6 увеличивает продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, IL-1 бета и IL-8, которые усиливают экспрессию ВИЧ-1 in vitro. Недавнее исследование in vivo показало, что коинфекция HHV 6A значительно ускоряет прогрессирование от ВИЧ к СПИДу у макак-резусов с хвостом. Также было показано, что HHV 6 трансактивирует вирус Эпштейна-Барр и ассоциирован с более серьезными осложнениями, такими как энцефалит, лимфаденопатия, миокардит и миелосупрессия. Распространенность вируса в организме увеличивается с возрастом (наиболее высокий уровень инфицирования наблюдается у младенцев в возрасте от 6 до 12 месяцев), что, предположительно, связано с потерей материнских антител, защищающих ребенка от инфекций. Исследования показали, что серопревалентность варьируется «от примерно 39 до 80% среди этнически разнообразных групп взрослых населения Танзании, Малайзии, Таиланда и Бразилии». Эта форма легко идентифицируется, поскольку вирусный геном содержится в каждой клетке инфицированного организма.

Диагноз

Диагностика инфекции HHV 6 осуществляется как серологическими, так и прямыми методами. Наиболее значимым методом является количественное определение вирусной ДНК в крови, других биологических жидкостях и органах с помощью ПЦР в реальном времени.

Клиническое значение

Классическое проявление первичной инфекции HHV 6b – экзантема субтитум (ES) или "розеола", характеризующееся высокой температурой, за которой следует сыпь. Однако одно исследование (1997 г.) показало, что сыпь не является специфическим признаком инфекции HHV 6, с частотой, сопоставимой с частотой при не-HHV 6 инфекциях (10–20% детей с лихорадкой в обеих группах). Инфекции HHV 6 чаще сопровождаются высокой температурой (выше 40°C) – примерно в двух третях случаев, по сравнению с менее чем половиной случаев у пациентов без HHV 6. Аналогичные значительные различия наблюдались в недомогании, раздражительности и воспалении барабанной перепонки. Также HHV 6 был вовлечен в качестве сопутствующего фактора в развитии ряда других заболеваний, включая синдром хронической усталости, СПИД и височную эпилепсию.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) – это аутоиммунное и воспалительное заболевание нервной системы, приводящее к демиелинизации аксонов головного и спинного мозга. Первое исследование, специально посвященное демиелинизации, связанной с HHV 6, появилось в литературе в 1996 году, когда у ранее здорового 19-месячного ребенка развилась острая энцефалопатия. Уровень миелинового основного белка был повышен в его спинномозговой жидкости, что свидетельствовало о происходящей демиелинизации. Эта связь была почти забыта, пока четыре года спустя не было опубликовано исследование, связанное с РС, показавшее распространенность HHV 6 в 90% случаев среди демиелинизированных тканей мозга. Для сравнения, лишь 13% тканей мозга здоровых людей содержали вирус. Гипотеза молекулярной мимикрии, согласно которой Т-клетки фактически путают вирусный белок HHV 6 с миелиновым основным белком, впервые появилась примерно в это же время. На ранних этапах разработки этой гипотезы (2002 год) итальянские исследователи использовали вариант HHV 6a вместе с бычьим миелиновым основным белком для создания кросс-реактивных линий Т-клеток. Эти линии сравнивались с Т-клетками людей с РС, а также с контрольными образцами, и значительных различий между ними обнаружено не было. Их ранние исследования показали, что молекулярная мимикрия, возможно, не является механизмом, вовлеченным в развитие РС. За этим последовало несколько аналогичных исследований. Исследование, проведенное в октябре 2014 года, подтвердило роль длительной инфекции HHV 6 в развитии демиелинизации при прогрессирующих неврологических заболеваниях.

Синдром хронической усталости

Синдром хронической усталости (СХУ) – это изнурительное заболевание, причины которого неизвестны. У пациентов с СХУ выявляются аномальные неврологические, иммунологические и метаболические показатели. У многих, но не у всех пациентов, соответствующих критериям СХУ, заболевание начинается с острого синдрома, похожего на инфекционный. Случаи СХУ могут возникать после задокументированных инфекций, вызванных различными инфекционными агентами. В исследовании 259 пациентов с заболеванием, "подобным СХУ", опубликованном вскоре после открытия HHV 6, использовались первичные культуры лимфоцитов для выявления людей с активной репликацией HHV 6. Активная репликация была обнаружена у 70% пациентов против 20% в контрольной группе. Вопрос, поднятый, но не решенный в этом исследовании, заключался в том, вызывала ли болезнь незначительный иммунодефицит, который приводил к реактивации HHV 6, или реактивация HHV 6 приводила к симптомам заболевания. Последующие исследования, использующие только серологические методы, не различающие активную и латентную инфекцию, дали неоднозначные результаты: большинство, но не все, обнаружили связь между СХУ и инфекцией HHV 6. В других исследованиях использовались методы, способные выявлять активную инфекцию: первичная культура клеток, ПЦР сыворотки или плазмы, или анализы на антитела к раннему антигену IgM. Большинство этих исследований показали связь между СХУ и активной инфекцией HHV 6, хотя некоторые не выявили ее. В заключение, активная инфекция HHV 6 присутствует у значительной части пациентов с СХУ. Более того, известно, что HHV 6 инфицирует клетки нервной и иммунной систем – системы органов, в которых при СХУ наблюдаются явные нарушения. Несмотря на эту связь, до сих пор не доказано, что реактивация инфекции HHV 6 является причиной СХУ.

Тиреоидит Хашимото

Тиреоидит Хашимото – наиболее распространенное заболевание щитовидной железы, характеризующееся выраженным лимфоцитарным инфильтратом и нарушением функции щитовидной железы. Последние исследования указывают на возможную роль HHV 6 (вероятно, варианта A) в развитии или провоцировании тиреоидита Хашимото.

Беременность

Была изучена роль вируса HHV-6 при беременности, вызывающая воспаление в амниотической полости.

Бесплодие

ДНК HHV 6A была обнаружена в эндометрии почти половины группы женщин с бесплодием, но ни у одной из фертильной контрольной группы. В эндометрии бесплодных женщин, положительных по HHV 6A, также были обнаружены NK-клетки, специфичные к HHV 6A, и высокие уровни определенных цитокинов в матке. Авторы предполагают, что HHV 6A может оказаться важным фактором в развитии женского бесплодия.

Рак

Было выявлено множество онкогенных вирусов человека. Например, HHV 8 связан с саркомой Капоши, вирус Эпштейна-Барра – с лимфомой Беркитта, а ВПЧ – с раком шейки матки. Фактически, Всемирная организация здравоохранения оценила (в 2002 году), что 17,8% всех случаев рака у людей вызваны инфекцией. Типичные механизмы, посредством которых вирусы инициируют онкогенез, включают подавление иммунной системы организма, вызывание воспаления или изменение генов. HHV 6 был обнаружен при лимфомах, лейкемиях, раке шейки матки и опухолях головного мозга. Предполагалось, что это произошло в результате реактивации, поскольку уровни анти-HHV 6 IgM антител были низкими. Исследователи последовательно сообщают об обнаружении ДНК HHV 6 в тканях, удаленных у пациентов с МТЛЭ. Исследования показали тенденцию к накоплению HHV 6 в височной доле, с наибольшими концентрациями в астроцитах гиппокампа.

Печеночная недостаточность

Вирус является частой причиной нарушения функции печени и острой печеночной недостаточности у реципиентов трансплантации печени, и в последнее время его связали с перипортальным конфлюентным некрозом. Более того, ДНК HHV 6 часто обнаруживается только в образцах биопсии, поскольку при хроническом течении заболевания уровни ДНК в крови снижаются до необнаруживаемых значений.

Лечение

Нет лекарственных препаратов, специально одобренных для лечения инфекции HHV 6, хотя применение препаратов для лечения цитомегаловируса (вальганцикловир, ганцикловир, цидофовир и фоскарнет) продемонстрировало определенный успех.