Адам герпес вирусы 6: Түрлері, инфекциясы және бедеулікпен байланысы

Кіріспе

Адам герпес вирусын 6 (HHV 6) жұқтыратын вирустардың бейресми тобы.

Адам герпес вирусы 6 (HHV 6) – адамның бетагерпес вирусы 6А (HHV 6A) және адамның бетагерпес вирусы 6В (HHV 6B) вирустарының жалпы атауы. Бұл өте жақын туысқан вирустар – адамдарда қоныстануы белгілі тоғыз герпес вирусының екеуі. HHV 6A және HHV 6B – Betaherpesvirinae тұқымдасының және Roseolovirus туыстығының қос спиральді ДНК вирустары. HHV 6A және HHV 6B вирустары зерттелген адам популяциясының көбісін жұқтырады. HHV 6A көбірек нейровирулентті деп сипатталады, сондықтан ол көп склероз сияқты нейровоспалительные аурулары бар науқастарда жиірек кездеседі. Альцгеймер ауруы бар адамдардың миында HHV 6 (және HHV 7) деңгейі де жоғарылайды. HHV 6B алғашқы жұқтыруы – балалар арасында кең таралған аурудың (эксантема субитум), сонымен қатар розеола инфантум немесе алтыншы ауру деп те аталатын, себебі. Бұл ауру баладан балаға жұғады. Ересектерде бұл ауру сирек кездеседі, себебі көптеген адамдар балабақшаға дейін жұқтырып алады, ал жұқтырғаннан кейін иммунитет қалыптасып, қайта жұқтырудың алдын алады. Сонымен қатар, HHV 6B реактивациясы трансплантация жасаған пациенттерде жиі кездеседі, бұл энцефалит, сүйек кемігінің әлсіреуі және пневмонит сияқты бірнеше клиникалық көріністерге әкелуі мүмкін. HHV 6-ны анықтау үшін түрлі сынақтар қолданылады, олардың кейбіреулері екі түрді ажырата алмайды. Екі вирустың да трансплаценталық инфекцияға шалдығуы және жаңа туған нәрестеге жұғуы мүмкін.

HHV-6A және тұқымсыздық

2016 жылғы зерттеуде түсіндіріле алмайтын сүйексіздігі бар әйелдердің 43%-ы HHV 6A-ға оң нәтиже көрсетті, ал фертильді бақылау тобында көрсеткіш 0% болды. HHV 6A түсіндіріле алмайтын сүйексіздігі бар әйелдердің эндометрий эпителий жасушаларында табылды, бірақ олардың қанында жоқ. Сүйексіздік контекстінде, бұл жаңалық аналық ортада HHV 6A-ны анықтау үшін мақсатты тестілеудің маңыздылығын көрсетеді, себебі вирус зардап шеккен адамдардың қан ағынында анықталған жоқ. Осылайша, тиімді диагностика үшін HHV 6A-ның белсенді және жасырын инфекцияларын эндометрий тінінде нақты ажырата алатын тестілер қажет, бұл HHV 6A-мен байланысты сүйексіздікті бағалау және басқару үшін тіндік-спецификалық вирустық анықтау әдістерінің қажеттілігін көрсетеді. 2018 жылғы зерттеуде ЭКО/ЭТ-ден кейін қайталама имплантация жетіспеушілігін бастан өткерген әйелдердің 37%-ының эндометрий биопсиясында HHV 6A анықталды, ал бақылау топтарында бұл көрсеткіш 0% болды. 2019 жылғы зерттеу идиопатиялық сүйексіздігі бар әйелдердің 40%-ында HHV 6A инфекциясының бар екенін растады. HHV 6A инфекциясының эндометрий иммундық статусына тигізетін әсерін анықтау көбелекке қатысты күтімге жаңа көзқарас ашады. Сүйексіздігі түсіндірілмейтін және HHV 6A анықталған әйелдерге жүктілік мүмкіндігін арттыру үшін вирусқа қарсы терапия мен гормондық емес тәсілдерді қолдану мүмкін.

HHV-6 рецепторы

Ұяшық сыртындағы HHV 6 вирионы адам жасушаларымен кездескенде, ол комплемент жүйесін реттеуде маңызды рөл атқаратын 46-шы дифференциация кластері (CD46) адам рецепторлық протеиндерімен байланысады. CD46 протеинінің бір ғана өзгергіш аймағы бар, ол альтернативті тігіс (alternative splicing) нәтижесінде пайда болады. Сондықтан, кем дегенде он төрт CD46 изоформасы бар, олардың барлығы HHV 6a-мен байланысады. CD46-ның жасушадан тыс аймағында 60 шамасындағы аминқышқылдардан тұратын төрт қысқа консенсус қайталануы бар, олар икемді циклдармен қоршалған тығыз бета-цилиндрлік доменді құрайды. Бұл гетеротримерлік кешен CD46 үшін вирус лигандысы болып табылады деп есептеді. HHV 6-ның Т-жасушаларын қатты жұқтыратынын көрсету мақсатында зерттеу жүргізілді.

Жүйке жүйесі

2011 жылы Ұлттық денсаулық сақтау институтының зерттеушілері HHV 6a вирусының жүйке жүйесіне қалай енетінін, сол кездегі белгісіз әдісін анықтауға тырысты. Олар шамамен 150 адамның миын автопсия жасап зерттеді. Әртүрлі анатомиялық аймақтардағы вирустық жүктеме сараланғанда, иіс сезу тіндерінде HHV 6 вирусының ең жоғары концентрациясы табылған. Олар осы тіндердің HHV 6a вирусының кіру нүктесі екеніне қорытынды жасады. Зерттеушілер мұрын қуысында орналасқан, арнайы глиальды жасушалар тобы – иіс сезу клеткаларының (OEC) HHV 6 инфекциясында рөл атқаруы мүмкін екенін болжады. Зерттеулер OEC-терді HHV 6 вирусының екі түрімен *in vitro* жағдайында жұқтыру арқылы жалғасты. Нәтижесінде, тек HHV 6a қолданылған OEC-терде ғана астроциттерге тән *de novo* вирустық синтез белгілері оң нәтиже көрсетті. Басқа бетагерпесвирустар латенттілікке ядролық эпизома ретінде енеді, ол шеңберлі ДНҚ молекуласы (плазмидтерге ұқсас). HHV 6 вирусының латенттілігі вирустың теломерлік қайталануларының адамның 9, 17, 18, 19 және 22 хромосомаларының субтеломерлік аймақтарына интеграциялануы арқылы пайда болады деп есептеледі, сондай-ақ, сирек жағдайларда 10 және 11 хромосомаларда да табылды. Шамамен 70 миллион адамның хромосомалық интеграцияланған HHV 6 вирусын тасымалдаушы екені күдіктелді. 2011 жылы зерттеушілер реактивацияны *in vitro* жағдайында гистон деацетилазасының ингибиторларымен оңтайлы түрде іске қосуға болатынын анықтады. Реактивация басталғаннан кейін, дөңгелек айналу процесі басталып, жоғарыда сипатталғандай конкатемерлер қалыптасады. HHV 6 негізгі HIV CD4 рецепторының экспрессиясын арттырады, соның салдарынан HIV-ға сезімтал жасушалардың спектрін кеңейтеді. Бірнеше зерттеулер HHV 6 инфекциясы HIV 1 вирусының *in vitro* экспрессиясын күшейтетін қабыну цитокиндерінің, мысалы, TNF-альфа, IL-1 бета және IL-8 өндірісін арттыратынын көрсетті. Жақында жүргізілген *in vivo* зерттеулер HHV 6A коинфекциясының шошқа құйрықты макакалардың HIV-тен ЖИТС-ке (СПИД) өтуін айтарлықтай жылдамтататынын көрсетті. HHV 6 Эпштейн-Барр вирусын трансактивациялайтыны да дәлелденді және энцефалит, лимфаденопатия, миокардит және миелосупрессия сияқты бірнеше ауыр асқынулармен байланысты. Вирустың организмдегі таралуы жасқа байланысты артады (инфекция деңгейі 6 мен 12 айлық аралығындағы сәбилерде ең жоғары), бұл баланың аналық антиденелерінің жоғалуына байланысты деп болжанады, олар оны инфекциялардан қорғайды. Зерттеулер көрсеткендей, сероэпидемиологиялық көрсеткіштер "Танзания, Малайзия, Таиланд және Бразилияның әртүрлі этникалық топтары арасында шамамен 39-дан 80%-ға дейін" ауытқиды. Бұл форманы анықтау оңай, өйткені вирустың геномы жұқтырған адамның әрбір жасушасында болады.

During the year 2011, researchers at the National Institutes of Health attempted to elucidate the then unknown method whereby HHV 6a gains entry into the nervous system. As such, they autopsied the brains of around 150 subjects. When various anatomical regions were assayed for their viral load, olfactory tissues were found to have the highest HHV 6 content. They concluded that these tissues are the entry point for HHV 6a. Researchers also hypothesized that olfactory ensheathing cells (OECs), a group of specialized glial cells found in the nasal cavity, may have a role in HHV 6 infectivity. Research continued by infecting OECs in vitro with both types of HHV 6. Ultimately, only OECs in which HHV 6a was used tested positive for signs of de novo viral synthesis, as is also characteristic of astrocytes. Other betaherpesviruses establish latency as a nuclear episome, which is a circular DNA molecule (analogous to plasmids). For HHV 6, latency is believed to occur exclusively through the integration of viral telomeric repeats into human subtelomeric regions. of chromosomes 9, 17, 18, 19, and 22, but has also occasionally been found in chromosomes 10 and 11. Nearly 70 million individuals are suspected to carry chromosomally integrated HHV 6. Researchers during 2011 discovered that reactivation can positively be triggered in vitro by histone deacetylase inhibitors. Once reactivation begins, the rolling circle process is initiated and concatemers are formed as described above. HHV 6 upregulates the expression of the primary HIV receptor CD4, thus expanding the range of HIV susceptible cells. Several studies also have shown that HHV 6 infection increases production of inflammatory cytokines that enhance in vitro expression of HIV 1, such as TNF alpha, IL 1 beta, and IL 8. A more recent in vivo study shows HHV 6A coinfection to dramatically accelerate the progression from HIV to AIDS in pigtailed macaques. HHV 6 has also been demonstrated to transactivate Epstein–Barr virus. and are associated with several more severe complications, such as encephalitis, lymphadenopathy, myocarditis and myelosuppression. The prevalence of the virus in the body increases with age (rates of infection are highest among infant between 6 and 12 months old) and it is hypothesized that this is due to the loss of maternal antibodies in a child that protect him or her from infections. Studies have found seroprevalence varying "from approximately 39 to 80% among ethnically diverse adult populations from Tanzania, Malaysia, Thailand, and Brazil." This form is easily identifiable as the viral genome is contained within every cell of an infected individual.

Диагностика

HHV 6 инфекциясының диагностикасы серологиялық және тікелей әдістер арқылы жүзеге асырылады. Ең маңызды техника – нақты уақыт ПТР (қанттар полимераза тізбектік реакциясы) арқылы қанда, басқа дене сұйықтықтарында және органдардағы вирус ДНК-ның мөлшерін анықтау.

Клиникалық маңызы

HHV 6b инфекциясының классикалық көрінісі – экзантема субтитум (ES) немесе "розеола", жоғары температурамен басталып, содан кейін бөртпе пайда болады. Дегенмен, 1997 жылғы бір зерттеу көрсеткендей, бөртпе HHV 6 инфекциясының ерекше белгісі емес, екі топтағы қызбалы балалардың 10–20% -ында бөртпе байқалады (HHV 6 инфекциясы бар және жоқ пациенттер). HHV 6 инфекциясы көбінесе жоғары температурамен (40°C-тан жоғары) жүреді, бұл HHV 6 инфекциясы жоқ пациенттердің жартысынан кеміне қарағанда шамамен үштен екісінде кездеседі. Әлсіздік, тітіркену және тік ішек қабығының қабынуында да ұқсас айқын айырмашылықтар байқалды. Сондай-ақ, бұл инфекция созылмалы шаршау синдромы, ЖИТС және шұқшықша уақытша эпилепсиясы сияқты бірнеше аурулардың себебіне де қатысты.

Көптеген склероз

Көптеген склероз (МС) – бұл ми мен омыртқа миындағы аксондардың демиелинизациялануына алып келетін жүйке жүйесінің аутоиммундық және қабыну ауруы. HHV 6-мен байланысты демиелинизацияны зерттеуге арналған алғашқы жұмыс 1996 жылы жарияланды, онда бұрын сау болған 19 айлық балаға жедел энцефалопатия дамыды. Оның цереброспиналдық сұйықтығында миелиннің негізгі белгісінің деңгейі жоғарылаған, бұл демиелинизация процесі жүріп жатқанын көрсетеді. Бұл байланыс төрт жылдан кейін, МС-қа қатысты зерттеу жарияланғанда, мидегі демиелинизацияланған тіндердің 90%-ында HHV 6 табылды, дегенмен ұмытылып кетті. Қарсы салыстыру үшін, аурусыз ми тіндерінің тек 13%-ында ғана вирус анықталды. Молекулалық мимикрия гипотезасы, онда Т-жасушалары HHV 6 вирустық белгісін миелиннің негізгі белігімен шатастырады, осы шамада пайда болды. Бұл гипотезаны дамытудың бастапқы кезеңінде (2002) итальяндық зерттеушілер HHV 6a нұсқасын және сиыр миелинінің негізгі белігін пайдаланып, өзара әрекеттесетін Т-жасушаларын жасады. Бұл жасушалар МС-пен ауырған және бақылау тобындағы адамдардың Т-жасушаларымен салыстырылды, бірақ екі топ арасында ерекше айырмашылық табылған жоқ. Олардың алғашқы зерттеулері молекулалық мимикрияның МС-қа қатысы бар механизм болмауы мүмкін екенін көрсетті.

Содан кейін бірнеше ұқсас зерттеулер жүргізілді. 2014 жылдың қазан айындағы зерттеу прогрессивті неврологиялық ауруларда демиелинизациямен байланысты ұзақ мерзімді HHV 6 инфекциясының рөлін растады.

Созылмалы шаршау синдромы

Созылмалы шаршау синдромы (ССС) – себебі белгісіз, денені салмақтан түсіретін ауру. ССС-пен ауыратын науқастарда неврологиялық, иммунологиялық және метаболизмдік көрсеткіштердің бұзылыстары анықталады. Көптеген, бірақ барлық емес, ССС критерийлеріне сай келетін науқастарда ауру жедел, инфекцияға ұқсас синдромнан басталады. ССС жағдайлары бірнеше инфекциялық агенттермен байланысты, жақсы құжатталған инфекциялардан кейін пайда болуы мүмкін. HHV 6 ашылғаннан кейін жарияланған, "ССС-қа ұқсас" ауруы бар 259 науқастың зерттеуінде, HHV 6-ның белсенді көбейіп жатырғандарын анықтау үшін бастапқы лимфоциттердің мәдениеттері қолданылды. Мұндай белсенді көбейіс науқастардың 70%-ында, ал бақылау тобының 20%-ында байқалды. Бұл зерттеуде туындаған, бірақ жауапталмаған сұрақ: ауру нәзік иммундық тапшылықты тудырды ма, ол HHV 6-ның қайта белсендірілуіне әкелді ме, әлде HHV 6-ның қайта белсендірілуі аурудың белгілеріне әкелді ме? Белсенді инфекцияны жасырын инфекциядан ажырата алмайтын серологиялық әдістерді қолданған келесі зерттеулер әртүрлі нәтижелер берді: көпшілігі, бірақ барлығы емес, ССС және HHV 6 инфекциясы арасында байланыс тапты. Басқа зерттеулерде белсенді инфекцияны анықтауға болатын әдістер қолданылды: бастапқы жасушалардың мәдениеттері, сарысу немесе плазманың ПТР-сы, немесе IgM ерте антигенге қарсы денелерді анықтау. Бұл зерттеулердің көпшілігі ССС және белсенді HHV 6 инфекциясы арасындағы байланысты көрсетті, бірақ кейбіреулері көрсетпеді. Қорытындылай келе, HHV 6-ның белсенді инфекциясы ССС-пен ауыратын науқастардың айтарлықтай бөлігінде кездеседі. Сонымен қатар, HHV 6 жүйке жүйесі мен иммундық жүйенің жасушаларын жұқтырады, ал ССС-де бұзылыстар анықталатын мүшелер жүйелеріне әсер етеді. Осы байланысқа қарамастан, қайта белсендірілген HHV 6 инфекциясы ССС-тің себебі екендігі дәлелденген жоқ.

Хашимотоның тиреоидит ауруы

Хашимото тиреоидиті – қалқанша безінің ең көп кездесетін ауруы және лимфоциттердің көптеп енуімен және қалқанша безінің жұмысында бұзылумен сипатталады. Жақындағы зерттеулер HHV 6-ның (мүмкін A түрі) Хашимото тиреоидитінің дамуына немесе оны бастауына ықпал ету мүмкіндігін көрсетеді.

Жүктілік

Жүктілік кезінде HHV 6 вирусының амниотикалық қуыста қабыну тудырудағы рөлі зерттелді.

Жүксіздік

HHV 6A ДНК нәсілсіз әйелдер тобының шамамен жартысында, бірақ нәсілді бақылау тобының ешқайсысында табылған жоқ. HHV 6A-ға тән табиғи өлтіруші жасушалар және кейбір цитокиндердің жоғары жатыр деңгейі де нәсілсіз әйелдердің эндометрийінде анықталды, олардың тестілерінде HHV 6A оң нәтиже көрсеткен. Авторлар HHV 6A әйелдердің сүйексіздігіне ықпал ететін маңызды фактор болуы мүмкін деп санайды.

Қатерлі ісік

Адамда көптеген қатерлі ісік тудыратын вирустар анықталды. Мысалы, HHV 8 Капози саркомасымен, Эпштейн-Барр вирусы Буркитт лимфомасымен, ал HPV жатыр мойны қатерлі ісігімен байланысты. Шындығында, Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (2002 жылғы) бағалауынша, адамдардағы қатерлі ісіктердің 17,8%-ы инфекция салдарынан туындаған. Вирустардың қатерлі ісік дамуын бастауының әдеттегі жолдары – иесінің иммундық жүйесін әлсірету, қабыну тудыру немесе гендерді өзгерту. HHV 6 лимфомалар, лейкемиялар, жатыр мойны қатерлі ісіктері және ми ісіктерінде табылды. Бұл вирустың қайта белсенуінің нәтижесі деп саналды, себебі HHV 6 IgM антиденелерінің деңгейі төмен болды. Зерттеушілер МТЛЭ (MTLE) ауруымен ауырған науқастардан алынған тіндерде HHV 6 ДНК-сын жиі анықтайды. Зерттеулер HHV 6-ның уақытша бөлігінде жинақталуға бейім екенін көрсетті, ең жоғары концентрациясы гиппокамптың астроциттерінде байқалды.

Бауыр жетіспеушілігі

Вирус бауыр трансплантациясы жасалған пациенттерде бауыр функциясының бұзылуының және жедел бауыр жеткіліксіздігінің жиі себебі болып табылады, сондай-ақ жақында перипортальды біріккен некрозбен байланысты екені анықталды. Бұрын созылмалы жағдайларда HHV 6 ДНК көбінесе қанда анықтау шегінен төмен болғандықтан, тек биопсиялық тіндерде ғана анықталады.

Емдеу

HHV 6 инфекциясын емдеуге арналған ерекше бекітілген дәрілер жоқ, алайда цитомегаловирусты емдеуге қолданылатын препараттар (вальганцикловир, ганцикловир, цидофовир және фоскарнет) кейбір жағдайларда тиімділігін көрсеткен.