Вирус иммунодефицита человека и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Введение

Ретровирус человека, причина СПИДа

Вирус

Вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) – это два вида лентивирусов (подгруппа ретровирусов), инфицирующих людей. Со временем они вызывают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), состояние, при котором прогрессирующее ослабление иммунной системы позволяет процветать опасным для жизни оппортунистическим инфекциям и раку. Без лечения средняя продолжительность жизни после заражения ВИЧ оценивается в 9–11 лет, в зависимости от подтипа ВИЧ. В большинстве случаев ВИЧ передается половым путем при контакте с кровью, предэякулятом, спермой и влагалищными жидкостями или при их переносе. В этих биологических жидкостях ВИЧ присутствует как в виде свободных вирусных частиц, так и в виде вируса внутри инфицированных иммунных клеток. Исследования показали (как для однополых, так и для разнополых пар), что ВИЧ не передается при половом контакте без презерватива, если у ВИЧ-положительного партнера постоянно неопределяемая вирусная нагрузка. ВИЧ-инфекция приводит к снижению уровня CD4+ Т-клеток посредством ряда механизмов, включая пироптоз абортивно инфицированных Т-клеток, апоптоз неинфицированных обходных клеток, прямое вирусное уничтожение инфицированных клеток и уничтожение инфицированных CD4+ Т-клеток CD8+ цитотоксическими лимфоцитами, распознающими инфицированные клетки. Когда количество CD4+ Т-клеток снижается ниже критического уровня, теряется клеточный иммунитет, и организм становится все более восприимчивым к оппортунистическим инфекциям, что приводит к развитию СПИДа.

Классификация

ВИЧ относится к роду Lentivirus, семейству Retroviridae. Лентивирусы имеют много общих морфологических и биологических свойств. Многие виды подвержены заражению лентивирусами, которые обычно вызывают длительные заболевания с продолжительным инкубационным периодом. Лентивирусы передаются как одноцепочечные, позитивные полярности, заключенные в оболочку РНК-вирусы. Попадая в клетку-мишень, вирусный РНК-геном преобразуется (обратно транскрибируется) в двухцепочечную ДНК с помощью вирусного фермента – обратной транскриптазы, который транспортируется вместе с вирусным геномом в вирусных частицах. Полученная вирусная ДНК затем импортируется в ядро клетки и интегрируется в клеточную ДНК с помощью вирусного фермента – интегразы, и кофакторов клетки-хозяина. После интеграции вирус может перейти в латентное состояние, позволяя ему и клетке-хозяину избегать обнаружения иммунной системой в течение неопределенного времени. Вирус может оставаться в неактивном состоянии в организме человека до десяти лет после первичной инфекции; в течение этого периода вирус не вызывает симптомов. В качестве альтернативы, интегрированная вирусная ДНК может быть транскрибирована, производя новые РНК-геномы и вирусные белки, используя ресурсы клетки-хозяина, которые затем упаковываются и высвобождаются из клетки в виде новых вирусных частиц, запускающих цикл репликации заново. Выделяют два типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. ВИЧ-1 – это вирус, который был первоначально обнаружен и получил названия вирус, связанный с лимфаденопатией (LAV), и человеческий Т-лимфотропный вирус 3 (HTLV III). ВИЧ-1 более вирулентен и инфекционен, чем ВИЧ-2, и является причиной большинства ВИЧ-инфекций во всем мире. Меньшая инфекционность ВИЧ-2 по сравнению с ВИЧ-1 означает, что при одном контакте заразится меньшая доля людей, подвергшихся воздействию ВИЧ-2. В силу относительно низкой способности к передаче, ВИЧ-2 в основном распространен в Западной Африке.

Вход в камеру

Вирион ВИЧ проникает в макрофаги и CD4+ Т-клетки посредством адсорбции гликопротеинов на его поверхности к рецепторам на клетках-мишенях, за которой следует слияние вирусной оболочки с мембраной клетки-мишени и высвобождение капсида ВИЧ внутрь клетки. Проникновение в клетку начинается с взаимодействия тримерного комплекса оболочки (gp160-шипа) на вирусной оболочке ВИЧ с CD4 и корецептором хемокинов (обычно CCR5 или CXCR4, но известно, что взаимодействуют и другие) на поверхности клетки-мишени. Шип gp160 содержит домены, связывающие как CD4, так и хемокиновые рецепторы. Дендритные клетки (DC) – одни из первых клеток, с которыми вирус сталкивается при половом пути передачи. В настоящее время считается, что они играют важную роль, передавая ВИЧ Т-клеткам, когда вирус захватывается дендритными клетками в слизистой оболочке. Долгое время считалось, что проникновение ВИЧ-1, как и многих других ретровирусов, происходит исключительно на плазматической мембране. Однако в последнее время также сообщалось о продуктивной инфекции, вызванной pH-независимым клатрин-опосредованным эндоцитозом ВИЧ-1, и недавно было предложено, что это единственный путь продуктивного проникновения.

Репликация и транскрипция

Вскоре после того, как вирусная капсида проникает в клетку, фермент, называемый обратной транскриптазой, высвобождает одноцепочечный геном РНК позитивной полярности от прикрепленных вирусных белков и копирует его в комплементарную ДНК (cDNA). Процесс обратной транскрипции крайне подвержен ошибкам, и возникающие мутации могут вызывать лекарственную устойчивость или позволять вирусу уклоняться от иммунной системы организма. Обратная транскриптаза также обладает рибонуклеазной активностью, которая разрушает вирусную РНК в процессе синтеза cDNA, а также активностью ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, которая создает ДНК, соответствующую матричной (антисмысловой) cDNA. Вместе cDNA и ее комплемент формируют двухцепочечную вирусную ДНК, которая затем транспортируется в ядро клетки. Интеграция вирусной ДНК в геном клетки-хозяина осуществляется другим вирусным ферментом, называемым интегразой. Это означает, что клетки, наиболее вероятно подвергающиеся заражению, проникновению и последующему уничтожению ВИЧ, – это те, которые активно борются с инфекцией. Во время вирусной репликации интегрированная провирусная ДНК транскрибируется в РНК. Геномные РНК полной длины (gRNA) могут быть упакованы в новые вирусные частицы в псевдодиплоидной форме. Селективность упаковки объясняется структурными свойствами димерной конформации gRNA. Димер gRNA характеризуется тандемным трехпутевым перекрестком внутри мономера gRNA, в котором шпильки SD и AUG, ответственные за сплайсинг и трансляцию соответственно, секвестрированы, а шпилька DIS (сигнал инициации димеризации) оказывается доступной. Формирование димера gRNA опосредуется "поцелуйным" взаимодействием между петлями шпильки DIS мономеров gRNA. Одновременно определенные остатки гуанозина в gRNA становятся доступными для связывания с нуклеокапсидным белком (NC), что приводит к последующей сборке вириона. Также сообщалось, что лабильный димер gRNA достигает более стабильной конформации после связывания с NC, в которой как DIS, так и области U5:AUG gRNA участвуют в обширном спаривании оснований. РНК также может быть подвергнута процессингу с образованием зрелых мРНК (mRNA). В большинстве случаев этот процессинг включает сплайсинг РНК для получения мРНК, которые короче генома полной длины. Какая часть РНК удаляется во время сплайсинга РНК, определяет, какая из последовательностей кодирования белков ВИЧ будет транслироваться. Зрелые мРНК ВИЧ экспортируются из ядра в цитоплазму, где они транслируются в белки ВИЧ, включая Rev. По мере синтеза вновь образованного белка Rev он перемещается в ядро, где связывается с полноразмерными, несплайсированными копиями вирусных РНК и позволяет им покинуть ядро. Некоторые из этих РНК полной длины функционируют как мРНК, которые транслируются в структурные белки Gag и Env. Белки Gag связываются с копиями генома вирусной РНК для упаковки их в новые вирусные частицы. ВИЧ-1 и ВИЧ-2, по-видимому, упаковывают свою РНК по-разному. ВИЧ-1 связывается с любой подходящей РНК. ВИЧ-2 предпочтительно связывается с мРНК, которая использовалась для создания самого белка Gag.

Shortly after the viral capsid enters the cell, an enzyme called reverse transcriptase liberates the positive sense single stranded RNA genome from the attached viral proteins and copies it into a complementary DNA (cDNA) molecule. The process of reverse transcription is extremely error prone, and the resulting mutations may cause drug resistance or allow the virus to evade the body's immune system. The reverse transcriptase also has ribonuclease activity that degrades the viral RNA during the synthesis of cDNA, as well as DNA dependent DNA polymerase activity that creates a sense DNA from the antisense cDNA. Together, the cDNA and its complement form a double stranded viral DNA that is then transported into the cell nucleus. The integration of the viral DNA into the host cell's genome is carried out by another viral enzyme called integrase. This means that those cells most likely to be targeted, entered and subsequently killed by HIV are those actively fighting infection. During viral replication, the integrated DNA provirus is transcribed into RNA. The full length genomic RNAs (gRNA) can be packaged into new viral particles in a pseudodiploid form. The selectivity in the packaging is explained by the structural properties of the dimeric conformer of the gRNA. The gRNA dimer is characterized by a tandem three way junction within the gRNA monomer, in which the SD and AUG hairpins, responsible for splicing and translation respectively, are sequestered and the DIS (dimerization initiation signal) hairpin is exposed. The formation of the gRNA dimer is mediated by a 'kissing' interaction between the DIS hairpin loops of the gRNA monomers. At the same time, certain guanosine residues in the gRNA are made available for binding of the nucleocapsid (NC) protein leading to the subsequent virion assembly. The labile gRNA dimer has been also reported to achieve a more stable conformation following the NC binding, in which both the DIS and the U5:AUG regions of the gRNA participate in extensive base pairing. RNA can also be processed to produce mature messenger RNAs (mRNAs). In most cases, this processing involves RNA splicing to produce mRNAs that are shorter than the full length genome. Which part of the RNA is removed during RNA splicing determines which of the HIV protein coding sequences is translated. Mature HIV mRNAs are exported from the nucleus into the cytoplasm, where they are translated to produce HIV proteins, including Rev. As the newly produced Rev protein is produced it moves to the nucleus, where it binds to full length, unspliced copies of virus RNAs and allows them to leave the nucleus. Some of these full length RNAs function as mRNAs that are translated to produce the structural proteins Gag and Env. Gag proteins bind to copies of the virus RNA genome to package them into new virus particles. HIV 1 and HIV 2 appear to package their RNA differently. HIV 1 will bind to any appropriate RNA. HIV 2 will preferentially bind to the mRNA that was used to create the Gag protein itself.

Рекомбинация

В каждой частице ВИЧ-1 содержится два генома РНК (см. Структура и геном ВИЧ). При инфицировании и репликации, катализируемой обратной транскриптазой, может происходить рекомбинация между этими двумя геномами. Рекомбинация возникает, когда одноцепочечные геномы РНК с положительной полярностью реверсивно транскрибируются в ДНК. В процессе обратной транскрипции новообразованная ДНК может многократно переключаться между двумя копиями вирусной РНК. Этот тип рекомбинации известен как выбор копии. Рекомбинационные события могут происходить по всему геному. В каждом цикле репликации может произойти от двух до 20 рекомбинационных событий на геном, что позволяет быстро перераспределять генетическую информацию, передаваемую от родительских геномов к потомству. Рекомбинация также может способствовать преодолению иммунной защиты организма-хозяина. Однако для реализации адаптивных преимуществ генетической изменчивости два вирусных генома, упакованных в отдельные инфицирующие вирусные частицы, должны происходить от отдельных прародительских вирусов с различным генетическим составом. Частота такого смешанного упаковывания в естественных условиях неизвестна. Бонхоффер и соавторы предположили, что переключение матрицы обратной транскриптазой служит механизмом восстановления для устранения разрывов в одноцепочечном геноме РНК. Кроме того, геном ВИЧ может быть уязвим к окислительному повреждению, включая разрывы в одноцепочечной РНК. Для ВИЧ, как и для вирусов в целом, успешное инфицирование зависит от преодоления защитных стратегий организма-хозяина, которые часто включают выработку реактивных форм кислорода, повреждающих геном. Таким образом, Michod и соавторы предположили, что рекомбинация у вирусов является адаптацией для восстановления повреждений генома, а рекомбинационная изменчивость – побочным продуктом, который может приносить дополнительную пользу.

Сборка и выпуск

Последний этап вирусного цикла, сборка новых вирионов ВИЧ-1, начинается на плазматической мембране клетки-хозяина. Полипротеин Env (gp160) проходит через эндоплазматический ретикулум и транспортируется в аппарат Гольджи, где он расщепляется фурином, в результате чего образуются два гликопротеина оболочки ВИЧ, gp41 и gp120. Они транспортируются к плазматической мембране клетки-хозяина, где gp41 закрепляет gp120 на мембране инфицированной клетки. Полипротеины Gag (p55) и Gag Pol (p160) также ассоциируются с внутренней поверхностью плазматической мембраны вместе с геномной РНК ВИЧ, когда формирующийся вирион начинает почковываться из клетки-хозяина. Почковывающийся вирион все еще незрелый, поскольку полипротеины Gag должны быть расщеплены на белки матрицы, капсида и нуклеокапсида. Это расщепление опосредовано упакованной вирусной протеазой и может быть ингибировано антиретровирусными препаратами класса ингибиторов протеазы. Затем различные структурные компоненты собираются, образуя зрелый вирион ВИЧ. Только зрелые вирионы способны инфицировать другую клетку.

Распространение в организме

Классический процесс заражения клетки вирионом можно назвать "распространением в свободном объеме", чтобы отличить его от более недавно выявленного процесса, называемого "распространением от клетки к клетке". При распространении в свободном объеме (см. рисунок) частицы вируса почкуются из инфицированной Т-клетки, попадают в кровь или внеклеточную жидкость, а затем заражают другую Т-клетку при случайной встрече. Во-вторых, антигенпрезентирующая клетка (APC), такая как макрофаг или дендритная клетка, может передавать ВИЧ Т-клеткам посредством процесса, который включает либо продуктивную инфекцию (в случае макрофагов), либо захват и перенос вирионов в транс (в случае дендритных клеток). Независимо от используемого пути, передача инфекции от клетки к клетке, как сообщается, значительно эффективнее распространения вируса в свободном объеме. Этому повышению эффективности способствуют ряд факторов, включая поляризованное почкование вируса в направлении места контакта между клетками, тесное прилегание клеток, что минимизирует диффузию вирионов в жидкости, и кластеризация рецепторов проникновения ВИЧ на клетке-мишени в зоне контакта. Многочисленные механизмы распространения, доступные ВИЧ, способствуют непрерывному реплицированию вируса, несмотря на антиретровирусную терапию.

Генетическая изменчивость

ВИЧ отличается от многих вирусов очень высокой генетической изменчивостью. Это разнообразие обусловлено быстрым циклом репликации, в результате которого ежедневно генерируется около 1010 вирионов, в сочетании с высокой частотой мутаций, составляющей приблизительно 3 x 10−5 на нуклеотидную базу за цикл репликации, и рекомбиногенными свойствами обратной транскриптазы. Этот сложный сценарий приводит к образованию множества вариантов ВИЧ у одного инфицированного пациента в течение суток. SIV, присутствующий в высоких концентрациях в крови хозяина, вызывает лишь слабый иммунный ответ, не приводит к развитию СПИДа у обезьян и не подвергается обширной мутации и рекомбинации, характерной для ВИЧ-инфекции у людей. Напротив, при заражении этими штаммами видов, не адаптированных к SIV («гетерологичных» или сходных хозяев, таких как макаки-резус или циномологусы), у животных развивается СПИД, а вирус генерирует генетическое разнообразие, аналогичное наблюдаемому при ВИЧ-инфекции у человека. SIV шимпанзе (SIVcpz), ближайший генетический родственник ВИЧ-1, ассоциирован с повышенной смертностью и симптомами, сходными со СПИДом, у своего естественного хозяина. По-видимому, SIVcpz был относительно недавно передан популяциям шимпанзе и людей, поэтому их хозяева еще не адаптировались к вирусу. На основе различий в области оболочки (env) были выделены три группы ВИЧ-1: M, N и O. Группа M является наиболее распространенной и подразделяется на восемь подтипов (или кладов), основанных на анализе всего генома, которые географически различны. Наиболее распространенными являются подтипы B (в основном в Северной Америке и Европе), A и D (в основном в Африке) и C (в основном в Африке и Азии); эти подтипы образуют ветви на филогенетическом дереве, представляющие родство группы M ВИЧ-1. Коинфицирование различными подтипами приводит к образованию циркулирующих рекомбинантных форм (CRF). В 2000 году, в последний год проведения анализа глобальной распространенности подтипов, 47,2% инфекций во всем мире были обусловлены подтипом C, 26,7% – подтипом A/CRF02 AG, 12,3% – подтипом B, 5,3% – подтипом D, 3,2% – CRF AE, а остальные 5,3% приходились на другие подтипы и CRF. Большинство исследований ВИЧ-1 сосредоточено на подтипе B; лишь немногие лаборатории изучают другие подтипы. Гипотеза о существовании четвертой группы, «P», была выдвинута на основе вируса, выделенного в 2009 году. Этот штамм, по-видимому, произошел от SIV гориллы (SIVgor), впервые выделенного от западных низменных горилл в 2006 году.

HIV differs from many viruses in that it has very high genetic variability. This diversity is a result of its fast replication cycle, with the generation of about 1010 virions every day, coupled with a high mutation rate of approximately 3 x 10−5 per nucleotide base per cycle of replication and recombinogenic properties of reverse transcriptase. This complex scenario leads to the generation of many variants of HIV in a single infected patient in the course of one day. which is present at high levels in the host's blood, but evokes only a mild immune response, does not cause the development of simian AIDS, and does not undergo the extensive mutation and recombination typical of HIV infection in humans. In contrast, when these strains infect species that have not adapted to SIV ("heterologous" or similar hosts such as rhesus or cynomologus macaques), the animals develop AIDS and the virus generates genetic diversity similar to what is seen in human HIV infection. Chimpanzee SIV (SIVcpz), the closest genetic relative of HIV 1, is associated with increased mortality and AIDS like symptoms in its natural host. SIVcpz appears to have been transmitted relatively recently to chimpanzee and human populations, so their hosts have not yet adapted to the virus. Three groups of HIV 1 have been identified on the basis of differences in the envelope (env) region: M, N, and O. Group M is the most prevalent and is subdivided into eight subtypes (or clades), based on the whole genome, which are geographically distinct. The most prevalent are subtypes B (found mainly in North America and Europe), A and D (found mainly in Africa), and C (found mainly in Africa and Asia); these subtypes form branches in the phylogenetic tree representing the lineage of the M group of HIV 1. Co infection with distinct subtypes gives rise to circulating recombinant forms (CRFs). In 2000, the last year in which an analysis of global subtype prevalence was made, 47.2% of infections worldwide were of subtype C, 26.7% were of subtype A/CRF02 AG, 12.3% were of subtype B, 5.3% were of subtype D, 3.2% were of CRF AE, and the remaining 5.3% were composed of other subtypes and CRFs. Most HIV 1 research is focused on subtype B; few laboratories focus on the other subtypes. The existence of a fourth group, "P", has been hypothesised based on a virus isolated in 2009. The strain is apparently derived from gorilla SIV (SIVgor), first isolated from western lowland gorillas in 2006.

Диагноз

Многие люди, живущие с ВИЧ, не знают о своей инфекции. Например, в 2001 году менее 1% сексуально активного городского населения Африки проходили тестирование, а в сельской местности этот показатель был еще ниже. Первичное тестирование на ВИЧ-1 проводится с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления антител к ВИЧ-1. Образцы с нереактивным результатом первичного ИФА считаются ВИЧ-отрицательными, если только не было нового контакта с инфицированным партнером или партнером с неизвестным ВИЧ-статусом. Образцы с реактивным результатом ИФА повторно тестируются в двух экземплярах. Если результат хотя бы одного из двух повторных тестов реактивный, образец сообщается как многократно реактивный и направляется на подтверждающее тестирование с использованием более специфического дополнительного метода (например, полимеразной цепной реакции (ПЦР), вестерн-блота или, реже, иммунофлуоресцентного анализа (ИФА)). Только образцы, которые многократно реактивны по ИФА и положительны по ИФА или ПЦР, или реактивны по вестерн-блоту, считаются ВИЧ-положительными и свидетельствуют о ВИЧ-инфекции. Образцы, которые многократно реактивны по ИФА, иногда дают неопределенный результат вестерн-блота, который может быть обусловлен либо неполным антительным ответом на ВИЧ у инфицированного человека, либо неспецифическими реакциями у неинфицированного человека. Хотя ИФА может использоваться для подтверждения инфекции в этих неоднозначных случаях, этот метод не получил широкого распространения. В общем случае, для людей с неопределенными результатами вестерн-блота следует собрать второй образец более чем через месяц и повторно провести тестирование. Хотя тестирование нуклеиновых кислот (например, амплификация вирусной РНК или провирусной ДНК) доступно гораздо реже, оно также может помочь в диагностике в определенных ситуациях. Вероятность ложноположительного результата при стандартном двухэтапном протоколе тестирования оценивается примерно как 1 на 250 000 в популяции с низким риском. Рекомендуется проводить тестирование сразу после возможного заражения, а затем через шесть недель, три месяца и шесть месяцев. Последние рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) указывают на то, что тестирование на ВИЧ должно начинаться с комбинированного иммуноанализа для определения антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и антигена p24. Отрицательный результат исключает воздействие ВИЧ, а положительный результат требует проведения иммуноанализа для дифференциации антител ВИЧ-1/ВИЧ-2 для определения, какие антитела присутствуют. Это приводит к четырем возможным сценариям:
1. ВИЧ-1 (+) и ВИЧ-2 (−): обнаружены антитела к ВИЧ-1.
2. ВИЧ-1 (−) и ВИЧ-2 (+): обнаружены антитела к ВИЧ-2.
3. ВИЧ-1 (+) и ВИЧ-2 (+): обнаружены антитела как к ВИЧ-1, так и к ВИЧ-2.
4. ВИЧ-1 (−) или неопределенный и ВИЧ-2 (−): необходимо провести тест на нуклеиновые кислоты для выявления острой инфекции ВИЧ-1 или ее отсутствия.

Many HIV positive people are unaware that they are infected with the virus. For example, in 2001 less than 1% of the sexually active urban population in Africa had been tested, and this proportion is even lower in rural populations. HIV 1 testing is initially done using an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) to detect antibodies to HIV 1. Specimens with a non reactive result from the initial ELISA are considered HIV negative, unless new exposure to an infected partner or partner of unknown HIV status has occurred. Specimens with a reactive ELISA result are retested in duplicate. If the result of either duplicate test is reactive, the specimen is reported as repeatedly reactive and undergoes confirmatory testing with a more specific supplemental test (e. g., a polymerase chain reaction (PCR), western blot or, less commonly, an immunofluorescence assay (IFA)). Only specimens that are repeatedly reactive by ELISA and positive by IFA or PCR or reactive by western blot are considered HIV positive and indicative of HIV infection. Specimens that are repeatedly ELISA reactive occasionally provide an indeterminate western blot result, which may be either an incomplete antibody response to HIV in an infected person or nonspecific reactions in an uninfected person. Although IFA can be used to confirm infection in these ambiguous cases, this assay is not widely used. In general, a second specimen should be collected more than a month later and retested for persons with indeterminate western blot results. Although much less commonly available, nucleic acid testing (e. g., viral RNA or proviral DNA amplification method) can also help diagnosis in certain situations. The chance of a false positive result in a standard two step testing protocol is estimated to be about 1 in 250,000 in a low risk population. Testing post exposure is recommended immediately and then at six weeks, three months, and six months. The latest recommendations of the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) show that HIV testing must start with an immunoassay combination test for HIV 1 and HIV 2 antibodies and p24 antigen. A negative result rules out HIV exposure, while a positive one must be followed by an HIV 1/2 antibody differentiation immunoassay to detect which antibodies are present. This gives rise to four possible scenarios:
1. HIV 1 (+) & HIV 2 (−): HIV 1 antibodies detected
2. HIV 1 (−) & HIV 2 (+): HIV 2 antibodies detected
3. HIV 1 (+) & HIV 2 (+): both HIV 1 and HIV 2 antibodies detected
4. HIV 1 (−) or indeterminate & HIV 2 (−): Nucleic acid test must be carried out to detect the acute infection of HIV 1 or its absence.

Исследования

Исследования ВИЧ/СПИДа охватывают все медицинские исследования, направленные на профилактику, лечение или излечение ВИЧ/СПИДа, а также фундаментальные исследования, посвященные природе ВИЧ как инфекционного агента и СПИДа как болезни, вызываемой ВИЧ. В исследованиях ВИЧ/СПИДа участвуют многие правительства и исследовательские институты. Эти исследования включают поведенческие вмешательства, такие как изучение вопросов сексуального образования, и разработку лекарственных препаратов, включая исследования микробицидов для профилактики заболеваний, передающихся половым путем, вакцин против ВИЧ и антиретровирусных препаратов. К другим направлениям медицинских исследований относятся вопросы преэкспозиционной профилактики, постэкспозиционной профилактики, обрезания и эффектов ускоренного старения.

Обработка и передача

Лечение ВИЧ/СПИДа обычно включает применение нескольких антиретровирусных препаратов. Во многих странах ВИЧ стал хроническим заболеванием, при котором прогрессирование до СПИДа становится все более редким. Латентность ВИЧ и, как следствие, вирусный резервуар в CD4+ Т-клетках, дендритных клетках, а также макрофагах, является основным препятствием для эрадикации вируса. Несмотря на высокую вирулентность ВИЧ, передача не происходит половым путем, когда у ВИЧ-инфицированного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка (<50 копий/мл) благодаря антиретровирусной терапии. Впервые это было обосновано Швейцарской федеральной комиссией по СПИДу/ВИЧ в 2008 году в Швейцарском заявлении, хотя на тот момент заявление вызывало споры. Однако, после проведения ряда исследований стало ясно, что вероятность передачи ВИЧ половым путем практически равна нулю, если у ВИЧ-позитивного человека постоянно неопределяемая вирусная нагрузка; это известно как U=U, "Неопределяемый = Непередаваемый", также формулируется как "не может быть передан". Исследования, подтверждающие U=U: Opposites Attract, PARTNER 1, PARTNER 2 (для пар мужчин) (для гетеросексуальных пар), при условии, что "партнер, живущий с ВИЧ, имеет устойчиво подавленную вирусную нагрузку". Впоследствии консенсусное заявление U=U, поддерживающее использование концепции "нулевого риска", было подписано сотнями людей и организаций, включая CDC США, Британскую ассоциацию по ВИЧ и медицинский журнал The Lancet. Медицинский директор Terrence Higgins Trust описал важность окончательных результатов исследования PARTNER 2 как "неподдающуюся переоценке", а ведущий автор Элисон Роджер заявила, что сообщение о том, что "неопределяемая вирусная нагрузка делает ВИЧ непередаваемым, может помочь положить конец пандемии ВИЧ, предотвращая его передачу". Авторы обобщили свои выводы в The Lancet следующим образом:
Наши результаты предоставляют сопоставимый уровень доказательств о подавлении вируса и риске передачи ВИЧ для геев, как и ранее полученные для гетеросексуальных пар, и указывают на то, что риск передачи ВИЧ в гей-парах при сексе без презерватива, когда вирусная нагрузка ВИЧ подавлена, практически равен нулю. Наши выводы подтверждают посыл кампании U=U (неопределяемый равен непередаваемый) и преимущества раннего тестирования и лечения ВИЧ. Реактивация вируса простого герпеса 2 (ВПГ 2) у людей, страдающих генитальным герпесом, связана с увеличением количества CD4+ Т-клеток, обогащенных CCR5, а также воспалительных дендритных клеток в дерме пораженных гениталий, которые сохраняются после заживления язв. Тропизм ВИЧ к клеткам, положительным по CCR5, объясняет двукратное или трехкратное увеличение риска заражения ВИЧ среди людей с генитальным герпесом. Ежедневный прием противовирусных препаратов (например, ацикловира) не снижает субклиническое воспаление после реактивации и, следовательно, не снижает риск заражения ВИЧ.

The management of HIV/AIDS normally includes the use of multiple antiretroviral drugs. In many parts of the world, HIV has become a chronic condition in which progression to AIDS is increasingly rare. HIV latency, and the consequent viral reservoir in CD4+ T cells, dendritic cells, as well as macrophages, is the main barrier to eradication of the virus. Although HIV is highly virulent, transmission does not occur through sex when an HIV positive person has a consistently undetectable viral load (<50 copies/ml) due to anti retroviral treatment. This was first argued by the Swiss Federal Commission for AIDS/HIV in 2008 in the Swiss Statement, though the statement was controversial at the time. However, following multiple studies, it became clear that the chance of passing on HIV through sex is effectively zero where the HIV positive person has a consistently undetectable viral load; this is known as U=U, "Undetectable=Untransmittable", also phrased as "can't pass it on". The studies demonstrating U=U are: Opposites Attract, PARTNER 1, PARTNER 2, (for male male couples) (for heterosexual couples) when "the partner living with HIV had a durably suppressed viral load." Following this, the U=U consensus statement advocating the use of "zero risk" was signed by hundreds of individuals and organisations, including the US CDC, British HIV Association and The Lancet medical journal. The importance of the final results of the PARTNER 2 study were described by the medical director of the Terrence Higgins Trust as "impossible to overstate", while lead author Alison Rodger declared that the message that "undetectable viral load makes HIV untransmittable can help end the HIV pandemic by preventing HIV transmission. The authors summarised their findings in The Lancet as follows:
blockquote|text = Our results provide a similar level of evidence on viral suppression and HIV transmission risk for gay men to that previously generated for heterosexual couples and suggest that the risk of HIV transmission in gay couples through condomless sex when HIV viral load is suppressed is effectively zero. Our findings support the message of the U=U (undetectable equals untransmittable) campaign, and the benefits of early testing and treatment for HIV. Herpes simplex virus 2 (HSV 2) reactivation in those affected by genital herpes is associated with an increase in CCR 5 enriched CD4+ T cells as well as inflammatory dendritic cells in the dermis of the ulcerated genital skin that persists after healing of the ulcer. Tropism of HIV for CCR 5 positive cells explains the two to threefold increase in HIV acquisition among persons with genital herpes. Daily antiviral (e. g. acyclovir) medication does not reduce the subclinical post reactivation inflammation and therefore does not confer reduced risk of HIV acquisition.

Открытие

Первая новость об "экзотической новой болезни" появилась 18 мая 1981 года в гей-газете New York Native. СПИД был впервые клинически зафиксирован в 1981 году в Соединенных Штатах. Первоначальные случаи были связаны с группой потребителей инъекционных наркотиков и гомосексуалистов, у которых не было известной причины ослабления иммунитета и наблюдались симптомы пневмоцистной пневмонии (PCP или PJP, последний термин отражает, что возбудитель теперь называется Pneumocystis jirovecii), редкой оппортунистической инфекции, которая ранее встречалась только у людей с сильно ослабленной иммунной системой. Вскоре после этого исследователи из Медицинской школы Нью-Йоркского университета изучили развитие у гомосексуалистов ранее редкого рака кожи, называемого саркомой Капоши (KS). Появилось множество новых случаев PJP и KS, что привело Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) в состояние тревоги, и была сформирована рабочая группа CDC для мониторинга вспышки. Считается, что самый ранний ретроспективно описанный случай СПИДа был зарегистрирован в Норвегии, начиная с 1966 года. Первоначально CDC не имело официального названия для болезни, часто ссылаясь на сопутствующие заболевания, например, лимфаденопатию, по названию которой первоначально был назван вирус его первооткрывателями. Также использовалось название "Саркома Капоши и оппортунистические инфекции", под которым в 1981 году была создана рабочая группа. В прессе появился термин GRID (синдром иммунодефицита, связанный с гомосексуализмом). CDC, в поисках названия и изучая зараженные сообщества, предложило термин "болезнь 4H", поскольку он, казалось, выделял гомосексуалистов, потребителей героина, гемофиликов и жителей Гаити. Однако, после того как было установлено, что СПИД не ограничивается гей-сообществом, к сентябрю 1982 года CDC начало использовать название СПИД. В 1983 году две отдельные исследовательские группы, возглавляемые американцем Робертом Галло и французскими учеными Франсуазой Барре-Синусси и Люком Монтанье, независимо друг от друга заявили, что новый ретровирус может быть причиной заражения пациентов со СПИДом, и опубликовали свои результаты в одном и том же выпуске журнала Science. Галло утверждал, что вирус, выделенный его группой у человека с СПИДом, поразительно напоминал по форме другие человеческие Т-лимфотропные вирусы (HTLV), которые его группа первой изолировала. В 1987 году Галло признал, что вирус, который он заявил об открытии в 1984 году, на самом деле был вирусом, отправленным ему из Франции годом ранее. Группа Галло назвала свой вновь выделенный вирус HTLV III. Группа Монтанье выделила вирус у пациента с отеком лимфатических узлов шеи и общей слабостью – двумя классическими симптомами первичной ВИЧ-инфекции. В отличие от результатов, представленных группой Галло, Монтанье и его коллеги показали, что основные белки этого вируса иммунологически отличаются от белков HTLV I. Группа Монтанье назвала свой выделенный вирус вирусом, связанным с лимфаденопатией (LAV). Другой группой, работавшей параллельно с группами Монтанье и Галло, была группа Джея А. Леви из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Он независимо обнаружил вирус СПИДа в 1983 году и назвал его ретровирусом, связанным со СПИДом (ARV). Этот вирус значительно отличался от вируса, о котором сообщали группы Монтанье и Галло. Штаммы ARV впервые указали на гетерогенность изолятов ВИЧ, и некоторые из них остаются классическими примерами вируса СПИДа, обнаруженного в Соединенных Штатах.

The first news story on "an exotic new disease" appeared May 18, 1981, in the gay newspaper New York Native. AIDS was first clinically observed in 1981 in the United States. The initial cases were a cluster of injection drug users and gay men with no known cause of impaired immunity who showed symptoms of Pneumocystis pneumonia (PCP or PJP, the latter term recognizing that the causative agent is now called Pneumocystis jirovecii), a rare opportunistic infection that was known to occur in people with very compromised immune systems. Soon thereafter, researchers at the NYU School of Medicine studied gay men developing a previously rare skin cancer called Kaposi's sarcoma (KS). Many more cases of PJP and KS emerged, alerting U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and a CDC task force was formed to monitor the outbreak. The earliest retrospectively described case of AIDS is believed to have been in Norway beginning in 1966. In the beginning, the CDC did not have an official name for the disease, often referring to it by way of the diseases that were associated with it, for example, lymphadenopathy, the disease after which the discoverers of HIV originally named the virus. They also used Kaposi's Sarcoma and Opportunistic Infections, the name by which a task force had been set up in 1981. In the general press, the term GRID, which stood for gay related immune deficiency, had been coined. The CDC, in search of a name and looking at the infected communities, coined "the 4H disease", as it seemed to single out homosexuals, heroin users, hemophiliacs, and Haitians. However, after determining that AIDS was not isolated to the gay community, By September 1982 the CDC started using the name AIDS. In 1983, two separate research groups led by American Robert Gallo and French investigators Françoise Barré Sinoussi and Luc Montagnier independently declared that a novel retrovirus may have been infecting AIDS patients, and published their findings in the same issue of the journal Science. Gallo claimed that a virus his group had isolated from a person with AIDS was strikingly similar in shape to other human T lymphotropic viruses (HTLVs) his group had been the first to isolate. Gallo admitted in 1987 that the virus he claimed to have discovered in 1984 was in reality a virus sent to him from France the year before. Gallo's group called their newly isolated virus HTLV III. Montagnier's group isolated a virus from a patient presenting with swelling of the lymph nodes of the neck and physical weakness, two classic symptoms of primary HIV infection. Contradicting the report from Gallo's group, Montagnier and his colleagues showed that core proteins of this virus were immunologically different from those of HTLV I. Montagnier's group named their isolated virus lymphadenopathy associated virus (LAV). Another group working contemporaneously with the Montagnier and Gallo groups was that of Jay A. Levy at the University of California, San Francisco. He independently discovered the AIDS virus in 1983 and named it the AIDS associated retrovirus (ARV). This virus was very different from the virus reported by the Montagnier and Gallo groups. The ARV strains indicated, for the first time, the heterogeneity of HIV isolates and several of these remain classic examples of the AIDS virus found in the United States.

Происхождение

Как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2, предположительно, возникли у нечеловеческих приматов в Западной Центральной Африке и, как считается, передались людям (процесс, известный как зооноз) в начале XX века. ВИЧ-1, по всей видимости, возник в южном Камеруне в результате эволюции SIVcpz – вируса иммунодефицита обезьян (SIV), инфицирующего диких шимпанзе (ВИЧ-1 происходит от SIVcpz, эндемичного для подвида шимпанзе Pan troglodytes troglodytes). Ближайшим родственником ВИЧ-2 является SIVsmm – вирус сажей мангабея (Cercocebus atys atys), обезьяны Старого Света, обитающей в прибрежной Западной Африке (от южного Сенегала до западного Кот-д’Ивуара). Считается, что ВИЧ-1 преодолел межвидовой барьер как минимум трижды, что привело к возникновению трех групп вируса: M, N и O. Есть данные, свидетельствующие о том, что люди, занимающиеся добычей мяса диких животных – охотники или продавцы – часто заражаются SIV. Однако SIV – это относительно слабый вирус, который обычно подавляется иммунной системой человека в течение нескольких недель после заражения. Предполагается, что для того, чтобы вирус мутировал в ВИЧ, необходимы несколько последовательных передач от человека к человеку, чтобы дать ему достаточно времени для мутации. Кроме того, из-за относительно низкой скорости передачи от человека к человеку, он может распространяться в популяции только при наличии одного или нескольких каналов передачи высокого риска, которых, как считается, не было в Африке до XX века. Конкретные предполагаемые каналы передачи высокого риска, позволяющие вирусу адаптироваться к людям и распространяться в обществе, зависят от предполагаемого времени перехода вируса от животных к человеку. Генетические исследования вируса показывают, что наиболее недавний общий предок группы ВИЧ-1 M датируется ок. 1910 года. Сторонники этой датировки связывают эпидемию ВИЧ с появлением колониализма и ростом крупных колониальных африканских городов, что привело к социальным изменениям, включая изменение моделей сексуальных контактов (особенно множественные, одновременные связи), распространение проституции и, как следствие, высокую частоту заболеваний, вызывающих язвы половых органов (например, сифилис) в формирующихся колониальных городах. Хотя скорость передачи ВИЧ во время вагинального полового акта обычно низкая, она многократно увеличивается, если у одного из партнеров есть инфекция, передающаяся половым путем, приводящая к образованию язв половых органов. Колониальные города начала 1900-х годов отличались высокой распространенностью проституции и язв половых органов, настолько высокой, что к 1928 году, по оценкам, до 45% жительниц восточного Леопольдвиля (ныне Киншаса) были проститутками, а к 1933 году около 15% всех жителей того же города были инфицированы одной из форм сифилиса. Вирус мог присутствовать в Соединенных Штатах уже в середине – конце 1960-х годов, поскольку шестнадцатилетний юноша по имени Роберт Рэйфорд проявил симптомы в 1966 году и умер в 1969 году. Альтернативная и, вероятно, взаимодополняющая гипотеза указывает на широкое использование небезопасных медицинских практик в Африке в годы, последовавшие за Второй мировой войной, таких как нестерильное повторное использование одноразовых шприцев во время массовых кампаний по вакцинации, антибиотикотерапии и лечению малярии. Исследования времени наиболее недавнего общего предка для групп ВИЧ-1 M и O, а также для групп ВИЧ-2 A и B, показывают, что SIV привел к возникновению передаваемых линий ВИЧ на протяжении XX века. Разрозненность сроков этих передач человеку предполагает, что для объяснения межвидовой передачи ВИЧ не требуется какой-либо единый внешний фактор. Это наблюдение согласуется с обеими преобладающими точками зрения на происхождение эпидемий ВИЧ, а именно с передачей SIV людям во время забоя или разделки инфицированных приматов и с колониальной экспансией городов Африки к югу от Сахары.

Both HIV 1 and HIV 2 are believed to have originated in non human primates in West central Africa, and are believed to have transferred to humans (a process known as zoonosis) in the early 20th century. HIV 1 appears to have originated in southern Cameroon through the evolution of SIVcpz, a simian immunodeficiency virus (SIV) that infects wild chimpanzees (HIV 1 descends from the SIVcpz endemic in the chimpanzee subspecies Pan troglodytes troglodytes). The closest relative of HIV 2 is SIVsmm, a virus of the sooty mangabey (Cercocebus atys atys), an Old World monkey living in littoral West Africa (from southern Senegal to western Côte d'Ivoire). HIV 1 is thought to have jumped the species barrier on at least three separate occasions, giving rise to the three groups of the virus, M, N, and O. There is evidence that humans who participate in bushmeat activities, either as hunters or as bushmeat vendors, commonly acquire SIV. However, SIV is a weak virus, and it is typically suppressed by the human immune system within weeks of infection. It is thought that several transmissions of the virus from individual to individual in quick succession are necessary to allow it enough time to mutate into HIV. Furthermore, due to its relatively low person to person transmission rate, it can only spread throughout the population in the presence of one or more high risk transmission channels, which are thought to have been absent in Africa prior to the 20th century. Specific proposed high risk transmission channels, allowing the virus to adapt to humans and spread throughout the society, depend on the proposed timing of the animal to human crossing. Genetic studies of the virus suggest that the most recent common ancestor of the HIV 1 M group dates back to c. 1910. Proponents of this dating link the HIV epidemic with the emergence of colonialism and growth of large colonial African cities, leading to social changes, including different patterns of sexual contact (especially multiple, concurrent partnerships), the spread of prostitution, and the concomitant high frequency of genital ulcer diseases (such as syphilis) in nascent colonial cities. While transmission rates of HIV during vaginal intercourse are typically low, they are increased manyfold if one of the partners has a sexually transmitted infection resulting in genital ulcers. Early 1900s colonial cities were notable for their high prevalence of prostitution and genital ulcers to the degree that as of 1928 as many as 45% of female residents of eastern Leopoldville (currently Kinshasa) were thought to have been prostitutes and as of 1933 around 15% of all residents of the same city were infected by one of the forms of syphilis. The virus may have been present in the United States as early as the mid to late 1960s, as a sixteen year old male named Robert Rayford presented with symptoms in 1966 and died in 1969. An alternative and likely complementary hypothesis points to the widespread use of unsafe medical practices in Africa during years following World War II, such as unsterile reuse of single use syringes during mass vaccination, antibiotic, and anti malaria treatment campaigns. Research on the timing of most recent common ancestor for HIV 1 groups M and O, as well as on HIV 2 groups A and B, indicates that SIV has given rise to transmissible HIV lineages throughout the twentieth century. The dispersed timing of these transmissions to humans implies that no single external factor is needed to explain the cross species transmission of HIV. This observation is consistent with both of the two prevailing views of the origin of the HIV epidemics, namely SIV transmission to humans during the slaughter or butchering of infected primates, and the colonial expansion of sub Saharan African cities.