Введение

Рецептор цитокинов типа I и кодирующий ген у человека. Рецептор пролактина (PRLR) является рецептором цитокинов типа I, кодируемым у человека геном PRLR на хромосоме 5p13-14. Он является рецептором для пролактина (PRL). PRLR также способен связываться и активироваться гормоном роста (GH) и человеческим плацентарным лактогеном (hPL). PRLR экспрессируется в молочных железах, гипофизе и других тканях. Он играет важную роль в лобулоальвеолярном развитии молочных желез во время беременности и лактации.

Структура

Пролактиновый рецептор (PRLR) — это мембранный белок, принадлежащий к суперсемейству рецепторов цитокинов. У человека он кодируется одним геном, содержащим 11 экзонов и расположенным на 5-й хромосоме. Экспрессия PRLR обнаруживается в различных тканях, включая гонады, молочную железу, матку, сердце, печень, почки, мозг, иммунные клетки, а также надпочечники и гипофиз. В разных тканях описано несколько изоформ PRLR, различающихся по длине и составу цитоплазматического домена, но имеющих идентичные внеклеточные домены, которые являются областями связывания с пролактином. Разнообразие PRLR обусловлено инициацией транскрипции в различных участках промоторной области PRLR. Кроме того, посттрансляционные модификации, такие как альтернативный сплайсинг, приводят к образованию различных изоформ, обеспечивающих многообразие эффектов пролактина в организме.

Функция

Экспрессия белка PRLR обнаруживается в клетках молочных желез, что соответствует его роли в лактации, однако он также привлекает внимание благодаря своим разнообразным и новым функциям, проявляющимся в экспрессии в жировой ткани, пролиферации клеток островков поджелудочной железы и иммунных ответах. PRLR необходим для лобулоальвеолярной дифференцировки молочных желез во время беременности, что подтверждается значительно нарушенным развитием лобулоальвеолярных структур у мышей с нокаутом по гену PRLR. Нарушение сигнальных путей PRLR связывают с развитием опухолей и рака молочной железы.

Антагонисты

Разработаны антагонисты пролактиновых рецепторов, такие как Del1–9 G129R hPRL. В настоящее время наиболее распространенными методами лечения гиперпролактинемии являются дофаминоагонисты. Однако, поскольку дофаминовые агонисты лишь негативно регулируют продукцию пролактина гипофизом, ряд исследований был направлен на разработку антагонистов пролактиновых рецепторов для потенциального лечения дофаминорезистентной локальной гиперпролактинемии. Δ1–9 G129R hPRL – один из изучаемых антагонистов пролактиновых рецепторов. Δ1–9 G129R hPRL представляет собой мутантную (инактивированную) форму пролактина, которая оказывает антагонистическое действие, конкурируя с пролактином за связывание с пролактиновыми рецепторами и тем самым ингибируя агонистическое действие пролактина на эти рецепторы. Несмотря на то, что в исследованиях in vitro и in vivo (на мышах) было доказано, что LFA102 способен снижать сигнализацию пролактиновых рецепторов, клинические испытания фазы I показали, что LFA102, вероятно, оказывает незначительное влияние на ограничение роста опухолей (рака молочной железы и простаты).

Расстройство пролактинового рецептора

Было установлено, что дисфункция PRLR положительно регулирует пролиферацию злокачественных клеток при раке молочной железы. Дефекты в сигнализации пролактинового рецептора могут инициировать опухолевую активность, а не подавлять ее. Сигнальный контроль осуществляется различными генами, и ген PRLR был обнаружен в ткани метастатических первичных клеток рака молочной железы. Предполагается, что дефект в этом гене обуславливает устойчивость к химиотерапии и потерю способности регулировать апоптоз клеток с мутировавшей ДНК. Этот дефект сигнализации не способствует клеточной дифференцировке, а, напротив, усиливает выживаемость раковых клеток. При раке молочной железы выживаемость эпителиальных клеток молочной железы схожа с выживаемостью злокачественных клеток, характеризующихся повышенной пролиферативной активностью.