Введение

Семейство ДНК-вирусов Herpesviridae — это большое семейство ДНК-вирусов, вызывающих инфекции и определенные заболевания у животных, включая человека. Члены этого семейства также известны как герпесвирусы. Название семейства происходит от греческого слова ἕρπειν (что означает «ползти»), относящегося к распространению кожных поражений, обычно сопровождающихся пузырьками, наблюдаемым при обострениях герпеса простого 1 типа, герпеса простого 2 типа и опоясывающего лишая (herpes zoster). В 1971 году Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) установил род Герпесвирус, включающий 23 вируса, объединенных в четыре группы. По состоянию на 2020 год признано 115 видов, за исключением одного, относящихся к одному из трех подсемейств. Герпесвирусы могут вызывать как латентные, так и литические инфекции. Известно девять типов герпесвирусов, которые преимущественно инфицируют человека. К другим человеческим герпесвирусам относятся человеческий герпесвирус 6A и 6B (HHV 6A и HHV 6B), человеческий герпесвирус 7 (HHV 7) и герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV, также известный как HHV 8). HHV является аббревиатурой от «Human Herpesvirus» (Человеческий герпесвирус). В общей сложности известно более 130 герпесвирусов, некоторые из которых поражают млекопитающих, птиц, рыб, рептилий, амфибий и моллюсков.

Эволюция

Три подсемейства вирусов герпеса млекопитающих – Alpha, Beta и Gamma herpesviridae – возникли примерно 180–220 миллионов лет назад. Основные внутриродовые линии в этих подсемействах, вероятно, сформировались до радиации млекопитающих, произошедшей 80–60 миллионов лет назад. Видообразование внутри этих линий происходило в последние 80 миллионов лет, вероятно, в значительной степени в связи с видообразованием у хозяев (коспецификация). Все известные на данный момент виды птиц и рептилий являются альфагерпесвирусами. Хотя порядок ветвления вирусов герпеса пока не установлен, тот факт, что вирусы герпеса и их хозяева, как правило, соэволюционируют, позволяет предположить, что альфагерпесвирусы могли быть самой ранней ветвью. Время возникновения рода Iltovirus оценивается в 200 миллионов лет назад, а родов Mardivirus и Simplex – между 150 и 100 миллионами лет назад.

Избегание иммунной системы

Вирусы герпеса известны своей способностью устанавливать пожизненные инфекции. Это становится возможным, в частности, благодаря уклонению от иммунного ответа. Вирусы герпеса используют множество различных механизмов для подавления иммунной системы. Один из них – кодирование белка, имитирующего человеческий интерлейкин 10 (hIL 10), а другой – снижение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости II (MHC II) в инфицированных клетках.

cmvIL-10

Исследования, проведенные на цитомегаловирусе (CMV), показывают, что вирусный гомолог человеческого IL-10, cmvIL-10, играет важную роль в ингибировании синтеза провоспалительных цитокинов. Белок cmvIL-10 имеет 27% идентичности с hIL-10 и содержит только один консервированный аминокислотный остаток из девяти, составляющих функциональный центр ингибирования синтеза цитокинов в hIL-10. Тем не менее, функции hIL-10 и cmvIL-10 во многом схожи. Оба подавляют регуляцию IFN-γ, IL-1α, GM-CSF, IL-6 и TNF-α – всех этих провоспалительных цитокинов. Также было показано, что они участвуют в снижении регуляции MHC I и MHC II и повышении регуляции HLA-G (неклассического MHC I). Эти два события обеспечивают иммунный уход, подавляя клеточный иммунный ответ и активность NK-клеток соответственно. Сходство между hIL-10 и cmvIL-10 может объясняться тем, что оба используют один и тот же клеточный поверхностный рецептор – рецептор hIL-10. Одно из различий в функциях hIL-10 и cmvIL-10 заключается в том, что hIL-10 вызывает как увеличение, так и уменьшение пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC), в то время как cmvIL-10 вызывает только уменьшение пролиферации PBMC. Это указывает на то, что cmvIL-10 может лишен стимулирующего эффекта, который hIL-10 оказывает на эти клетки. Было установлено, что cmvIL-10 функционирует посредством фосфорилирования белка Stat3. Изначально предполагалось, что эта фосфорилизация является результатом активации пути JAK-STAT. Однако, несмотря на доказательства того, что JAK действительно фосфорилирует Stat3, его ингибирование не оказывает существенного влияния на ингибирование синтеза цитокинов. Другой белок, PI3K, также был обнаружен фосфорилирующим Stat3. Ингибирование PI3K, в отличие от ингибирования JAK, оказало значительное влияние на синтез цитокинов. Различие между PI3K и JAK в фосфорилировании Stat3 заключается в том, что PI3K фосфорилирует Stat3 по остатку S727, а JAK – по остатку Y705. Эта разница в позициях фосфорилирования, по-видимому, является ключевым фактором в активации Stat3, приводящей к ингибированию синтеза провоспалительных цитокинов. Действительно, при добавлении ингибитора PI3K в клетки уровни синтеза цитокинов значительно восстанавливаются. Тот факт, что уровни цитокинов не восстанавливаются полностью, указывает на наличие другого пути, активируемого cmvIL-10, который ингибирует систему синтеза цитокинов. Предполагаемый механизм заключается в том, что cmvIL-10 активирует PI3K, который, в свою очередь, активирует PKB (Akt). PKB может затем активировать mTOR, который может направлять Stat3 на фосфорилирование по остатку S727.

Снижение регулирования MHC

Еще один из множества способов, которыми вирусы герпеса уклоняются от иммунной системы, – это подавление экспрессии MHC I и MHC II. Это наблюдается почти у всех человеческих герпесвирусов. Подавление экспрессии MHC I и MHC II может происходить различными механизмами, большинство из которых приводят к отсутствию MHC на поверхности клетки. Как обсуждалось выше, один из способов – это вирусный гомолог хемокина, такой как IL-10. Другой механизм подавления экспрессии MHC заключается в кодировании вирусных белков, задерживающих новообразованные молекулы MHC в эндоплазматическом ретикулуме (ER). MHC не могут достичь поверхности клетки и, следовательно, не могут активировать Т-клеточный ответ. Молекулы MHC также могут быть направлены на разрушение в протеасоме или лизосоме. Белок ER TAP также играет роль в подавлении экспрессии MHC. Вирусные белки ингибируют TAP, препятствуя захвату MHC вирусного антигенного пептида. Это препятствует правильной сборке MHC и, следовательно, MHC не достигает поверхности клетки.

Зоонозные герпесвирусы

В дополнение к герпесвирусам, считающимся эндемичными для человека, некоторые вирусы, в основном связанные с животными, могут инфицировать людей. Это зоонозные инфекции:

+Зоонозные герпесвирусы Вид Тип Синоним Подсемейство Патофизиология у человека Макак CeHV 1 Герпесвирус Cercopithecine 1, (вирус обезьяны B) α Крайне редкие, зарегистрировано приблизительно 25 случаев инфицирования человека. Важно знать симптомы и своевременно лечиться работникам лабораторий, подвергающимся риску заражения. Мышь MuHV 4 Муридный герпесвирус 68 (MHV 68) γ Зоонозная инфекция, более распространенная среди работников лабораторий, работающих с инфицированными мышами. В тестах ELISA наблюдается в четыре раза (x4) больше ложноположительных результатов из-за перекрестной реакции антител с другими герпесвирусами.

Животные герпесвирусы

В вирусологии животных наиболее известные герпесвирусы относятся к подсемейству Alphaherpesvirinae. Исследования вируса псевдобешенства (PrV), вызывающего болезнь Ауэски у свиней, стали пионерскими в области контроля заболеваний животных с использованием генетически модифицированных вакцин. В настоящее время PrV широко изучается как модель для изучения основных процессов при литической герпесвирусной инфекции и для раскрытия молекулярных механизмов нейротропизма герпесвирусов, в то время как вирус инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота 1, вызывающий инфекционный ринотрахеит и пустулезный вульвовагинит, анализируется для выяснения молекулярных механизмов латентности. Вирус инфекционного ларинготрахеита птиц филогенетически далек от этих двух вирусов и служит для демонстрации сходства и разнообразия внутри подсемейства Alphaherpesvirinae.