Гемофилия в европейских королевских домах: история "королевской болезни"

Введение

Преобладание генетического расстройства в европейских королевских семьях

Гемофилия играла заметную роль в истории европейских королевских домов в XIX и XX веках. Королева Виктория и ее супруг, принц Альберт, из Соединенного Королевства, через двух из пяти своих дочерей – принцессу Алису и принцессу Беатрис – передали мутацию различным королевским династиям по всему континенту, включая королевские семьи Испании, Германии и России. Младший сын Виктории, принц Леопольд, герцог Олбанский, также страдал этим заболеванием, в то время как ни один из ее трех старших сыновей не был поражен. Исследования останков императорской семьи Романовых показали, что специфическая форма гемофилии, переданная королевой Викторией, вероятно, была относительно редкой гемофилией B. Распространенность гемофилии B среди европейских королевских семей была хорошо известна, и заболевание часто называли «королевской болезнью». Нарушение свертываемости крови, связанное с X-хромосомой, проявляется почти исключительно у мужчин, хотя генетическая мутация, вызывающая это расстройство, локализуется на X-хромосоме и может передаваться от матери сыновьям или от матери или отца дочерям. Это связано с тем, что признак рецессивный, то есть для нормальной свертываемости крови достаточно одной функционирующей копии гена фактора свертывания. Женщины имеют две X-хромосомы и, следовательно, избыточные копии гена фактора свертывания крови, расположенного на них. Женщина, унаследовавшая мутировавшую копию на одной X-хромосоме, также унаследовала вторую X-хромосому от другого родителя, которая, вероятно, несет неповрежденную копию гена, способную обеспечить нормальную свертываемость. Такая женщина, с нормальной свертываемостью крови, но несущая одну мутировавшую копию гена, называется носителем. Мужчины обладают только одной X-хромосомой, унаследованной от матери, получив Y-хромосому от отца вместо второй X. Если их единственная X-хромосома содержит мутацию гемофилии, у них нет второй копии для обеспечения нормальной функции, как у женщин-носителей. Каждый ребенок носителя имеет 50% шанс унаследовать мутацию матери, став гемофиликом (сыновья) или носителем (дочери). Дочь мужчины-гемофилика всегда унаследует его мутацию, в то время как сын никогда не может ее унаследовать. Женщина заболеет гемофилией только в редких случаях, когда унаследует мутировавшие X-хромосомы как от гемофильного отца, так и от носителя или гемофильной матери. Ни одного случая такого двойного наследования среди потомков королевы Виктории не зафиксировано. Хотя гемофилию человека обычно можно проследить по родословной, примерно в 30% случаев семейный анамнез отсутствует, и предполагается, что заболевание является результатом спонтанной мутации у предка. Похоже, что у Виктории произошла спонтанная или de novo мутация, скорее всего, унаследованная от одного из родителей, и она обычно считается источником заболевания в современных случаях гемофилии среди ее потомков. Отец королевы Виктории, принц Эдуард, герцог Кентский, не страдал гемофилией, но мутация могла возникнуть как зародышевая мутация внутри него. Известно, что частота спонтанных мутаций увеличивается с возрастом отца (и выше у отцов, чем у матерей в любом возрасте); отец Виктории был 51 года на момент ее рождения. Вероятность того, что у ее матери был любовник, страдающий гемофилией, ничтожно мала, учитывая низкую продолжительность жизни гемофиликов в начале XIX века. Ее мать, Виктория, герцогиня Кентская, не имела семейного анамнеза этого заболевания, хотя возможно, что она была носителем, но среди ее трех детей только Виктория получила мутировавшую копию. Старшая дочь королевы Виктории, Виктория, принцесса королевская, по-видимому, избежала гена гемофилии, поскольку он не проявился ни в одном из ее потомков по материнской линии. Пятый ребенок Виктории, принцесса Елена, могла быть или не быть носителем; два здоровых сына дожили до взрослого возраста, но один сын умер в младенчестве, другой родился мертвым, а у ее двух дочерей не было потомства. Шестой ребенок Виктории, принцесса Луиза, умерла бездетной. Сыновья королевы Виктории Эдуард VII, Альфред, герцог Саксен-Кобург-Готский, и принц Артур, герцог Коннахтский и Стратернский, не страдали гемофилией; однако ее дочери Алиса и Беатрис были подтвержденными носителями гена, а сын Виктории Леопольд страдал гемофилией, что сделало его дочь принцессу Алису, графиню Атлонскую, носителем.

Haemophilia figured prominently in the history of European royalty in the 19th and 20th centuries. Queen Victoria and her husband, Prince Albert, of the United Kingdom, through two of their five daughters – Princess Alice and Princess Beatrice – passed the mutation to various royal houses across the continent, including the royal families of Spain, Germany, and Russia. Victoria's youngest son, Prince Leopold, Duke of Albany, also had the disease, though none of her three elder sons did. Tests on the remains of the Romanov imperial family show that the specific form of haemophilia passed down by Queen Victoria was probably the relatively rare haemophilia B. The presence of haemophilia B within the European royal families was well known, with the condition once popularly known as "the royal disease". The sex linked X chromosome bleeding disorder manifests almost exclusively in males, even though the genetic mutation causing the disorder is located on the X chromosome and can be inherited from the mother by male children or from either mother or father by female children. This is because the trait is recessive, meaning that only one correctly functioning copy of the blood clotting factor gene is necessary for normal clotting. Females have two X chromosomes, and hence redundant copies of the blood clotting factor gene located on them. A female who inherits a mutated copy on one X chromosome has also inherited a second X chromosome from the other parent that is likely to carry a non mutated copy of the gene, capable of directing appropriate clotting. Such a female, with normal clotting but possessing a single mutated copy of the gene, is called a carrier. Males possess only a single X chromosome, inherited from their mother, having received a Y chromosome from their father instead of a second X. If their sole X chromosome contains the haemophilia mutation they possess no second copy to provide for normal function, as in carrier females. Each child of a carrier will have a 50% chance of inheriting their mother's mutation, of being a haemophiliac (sons) or carrier (daughters). The daughter of a male haemophiliac will always inherit his mutation, while a son cannot ever inherit it. A female will be affected with haemophilia only in the rare circumstance that she inherits mutated X chromosomes from both a haemophiliac father and a carrier or a haemophiliac mother. No case of such double inheritance is known among Queen Victoria's descendants. Although an individual's haemophilia can usually be traced in the ancestry, in about 30% of cases there is no family history of the disorder, and the condition is speculated to be the result of spontaneous mutation in an ancestor. Victoria's appears to have been a spontaneous or de novo mutation, most likely inherited from one of her parents, and she is usually considered the source of the disease in modern cases of haemophilia among her descendants. Queen Victoria's father, Prince Edward, Duke of Kent, was not a haemophiliac, but the mutation may have arisen as a germline mutation within him. The rate of spontaneous mutation is known to increase with paternal age (and is higher in fathers than in mothers at all ages); Victoria's father was 51 at her birth. The probability of her mother having had a lover with haemophilia is minuscule given the low life expectancy of early 19th century haemophiliacs. Her mother, Victoria, Duchess of Kent, was not known to have a family history of the disease, although it is possible that she was a carrier, but among her 3 children only Victoria received the mutated copy. Queen Victoria's eldest daughter, Victoria, Princess Royal, apparently escaped the haemophilia gene, as it did not appear in any of her matrilineal descendants. Victoria's fifth child, Princess Helena, may or may not have been a carrier; two healthy sons survived to adulthood, but one son died in infancy, another was stillborn, and her two daughters did not have issue. Victoria's sixth child, Princess Louise, died without issue. Queen Victoria's sons Edward VII, Alfred, Duke of Saxe Coburg and Gotha, and Prince Arthur, Duke of Connaught and Strathearn were not haemophiliacs; however, her daughters Alice and Beatrice were confirmed carriers of the gene, and Victoria's son Leopold had haemophilia, making his daughter Princess Alice, Countess of Athlone a carrier as well.

Сегодня

Ни один из ныне живущих представителей действующих или прежних правящих династий Европы не проявляет симптомов гемофилии и не считается носителем гена гемофилии. Последним известным потомком королевы Виктории, страдавшем этим заболеванием, был Инфанте Гонсало, родившийся в 1914 году, хотя с 1914 года родились сотни потомков королевы Виктории (включая мужчин, происходящих только по материнской линии). Однако, поскольку ген гемофилии у женщин, получивших его только от одного из родителей, обычно остается скрытым, а потомки королевы Виктории по женской линии дали начало многочисленным потомкам в королевских и дворянских семьях, сохраняется небольшой шанс повторного появления заболевания, особенно среди испанских потомков принцессы Беатрисы по женской линии.

Вид обнаруженной гемофилии

Поскольку последний известный потомок королевы Виктории, страдавшей гемофилией, умер за несколько месяцев до окончания Второй мировой войны, в 1945 году, точный тип гемофилии в этой семье оставался неизвестным до 2009 года. Используя генетический анализ останков убитой династии Романовых, и в частности останков цесаревича Алексея, Рогаев и др. смогли установить, что "Королевская болезнь" – это гемофилия B. В частности, они выявили однонуклеотидную мутацию в гене, кодирующем фактор свертывания IX, которая приводит к нарушению сплайсинга РНК и образованию укороченного, нефункционального белка.