Введение

Кластер в гипоталамусе человека. Сексуально-диморфное ядро (СДЯ) — это овальный, плотно упакованный кластер крупных клеток, расположенный в медиальной преоптической области (МПО) гипоталамуса, который, как считается, связан с сексуальным поведением у животных. На данный момент, для всех исследованных видов млекопитающих, неоднократно было обнаружено, что СДЯ значительно больше у самцов, чем у самок. У людей объем СДЯ в 2,2 раза превышает объем у женщин и содержит в 2,1 раза больше клеток. У женщин человеческое СДЯ имеет удлиненную форму, а у мужчин — более сферическую. Никаких половых различий в человеческом СДЯ в плотности клеток или среднем диаметре клеточных ядер не наблюдалось. Объем и количество клеток человеческого СДЯ значительно уменьшаются с возрастом, хотя снижение количества клеток зависит как от пола, так и от возраста. У мужчин наблюдалось существенное снижение количества клеток человеческого СДЯ в возрасте 50–60 лет. Гибель клеток была более распространенной у женщин, чем у мужчин, особенно у женщин старше 70 лет. Количество клеток СДЯ у женщин может снизиться до 10–15% от количества, наблюдаемого в раннем детстве. СДЯ и его гомологи широко распространены в мозге человека, млекопитающих и некоторых других животных, включая: третье интерстициальное ядро переднего гипоталамуса (INAH3) у человека; овечье сексуально-диморфное ядро (oSDN) в медиальной преоптической области/переднем гипоталамусе (МПО/ПГ) у овец; сексуально-диморфное ядро в преоптической области (СДЯ МПО) у крыс; переднее гипоталамусное ядро (AHdc) у макак; специфическая область в медиальном преоптическом ядре (POM) у перепелов и т.д.

Половые различия в СДН, вызванные воздействием тестостерона (дородовой период)

Объем СДН в медиальной преоптической области подвергается модификации гормонами, среди которых тестостерон играет важную роль, что было доказано. Больший объем СДН у самцов коррелирует с более высокой концентрацией тестостерона у плода у самцов по сравнению с самками. Также имеются данные о том, что тестостерон действует в определенный пренатальный период, организуя развитие нейронов, экспрессирующих ароматазу, в типичный для самцов СДН (тестостерон преобразуется в эстроген под действием ароматазы). Влияние тестостерона также проявляется в зависимости морфологии СДН POA от внутриутробного положения плода. Исследования показали, что самцы крыс, выношенные между двумя самцами (2M), имеют объем СДН POA в два раза больше, чем те, которые вынашивались между двумя самками (2F). Одновременно, на 21-й день гестации уровни тестостерона, а также 17β-эстрадиола (продукта трансформации тестостерона), были значительно выше у самцов 2M по сравнению с самцами 2F (тестостерон может передаваться от соседних плодов-самцов к целевым крысам). Однако, доказательств, указывающих на связь между объемом СДН и положением плода женского пола, не обнаружено.

Половые различия в объеме SDN, вызванные апоптозом (послеродовой)

Согласно некоторым исследованиям, разница в объеме SDN между самцами и самками связана с апоптозом в период раннего развития после рождения. У крыс центральная часть медиального преоптического ядра (MPNc) является важным компонентом SDN POA, и данные свидетельствуют о том, что количество апоптотических клеток в MPNc у самок выше, чем у самцов, в период с послеродового 7-го по 10-й день (PD7-PD10). В MPNc было показано, что уровни некоторых белков, связанных с апоптозом, значительно различаются у самцов и самок. К таким белкам относятся Bcl 2 и Bax. Bcl 2 – это антиапоптотический белок. Уровень Bcl 2 у самцов крыс на 8-й послеродовый день (PD8) значительно выше, чем у самок того же возраста, следовательно, количество апоптотических клеток в MPNc у самцов крыс на PD8 значительно ниже, чем у самок на PD8. С другой стороны, Bax, проапоптотический белок, демонстрирует более низкий уровень у самцов на PD8, чем у самок на PD8. Кроме того, было отмечено, что количество клеток, положительных по активной каспазе 3, у самок выше, чем у самцов, что указывает на более высокий уровень апоптоза в MPNc самок. Апоптоз также происходит в антеровентральном перивентрикулярном ядре (AVPV), которое также является половым диморфным образованием и расположено в перивентрикулярной серой области в ростральном отделе третьего желудочка. В отличие от SDN POA, AVPV имеет больший размер у самок, чем у самцов. Показано, что уровень Bcl 2 в AVPV выше, а уровень Bax ниже у самок, чем у самцов, что противоположно наблюдаемому в MPNc. Как показывают эти два случая, апоптотическая гибель клеток играет критическую роль в формировании половых диморфных ядер, а количество апоптотических клеток в SDN отрицательно коррелирует с объемом SDN у разных полов.

Роль СДН в контроле мужского сексуального поведения

Мужское сексуальное поведение можно разделить на две фазы: аппетитивную фазу, включающую в себя высоковариативную последовательность действий, таких как привлечение и ухаживание, и потребительскую фазу, во время которой проявляется высокостереотипное копуляционное поведение. Медиальная преоптическая область мозга считается ответственной за контроль как копуляционного, так и аппетитивного сексуального поведения самцов. Установлено, что обширные поражения SDN POA серьезно нарушают копуляционное поведение у крыс. Также, поражения тел клеток SDA pars compacta (гомолога SDN POA) у песчанок приводят к значительным нарушениям копуляционного поведения самцов. Более того, исследование медиального преоптического ядра (POM) (гомолога медиального преоптического ядра у крыс) у перепелов показало, что активация копуляционного поведения самцов требует ароматизации андрогена (тестостерона) в эстроген (17β-эстрадиол). Подобно SDN POA, нейроны, экспрессирующие ароматазу, являются специфическим маркером границы ядра POM у перепелов. Интенсивность копуляционного поведения самцов положительно коррелирует с количеством нейронов, экспрессирующих ароматазу, в каудальной части POM.

Роль SDN в предпочтении женского партнера

Хотя SDN тесно связан с предпочтениями в сексуальных партнерах у мужчин, он не проявляет аналогичной связи с предпочтениями партнеров у женщин. Данные свидетельствуют о том, что SDN в медиальной преоптической области не является обязательным условием для проявления типичного для мужчин сексуального поведения и предпочтений в сексуальных партнерах у женщин. Одним из доказательств служит исследование самок японских макак, которые регулярно ухаживают за самками, совершают посадку сверху (с тазовыми движениями), конкурируют за самок и даже предпочитают определенных самок определенным самцам. Исследуемая область мозга – переднее гипоталамуческое ядро (AHdc), гомолог SDN POA. Сравнение объемов ядра AHdc у японских макак и макак-резусов (близкородственного вида японских макак) показывает, что нет значительной разницы между объемом AHdc у макак с более выраженными мужскими характеристиками и у макак с выраженными женскими характеристиками. Было показано, что не существует значимых различий между группами INAH 1, 2 и 4, что уже было продемонстрировано в предыдущих исследованиях. Однако INAH 3 был больше у гетеросексуальных мужчин по сравнению с гомосексуальными мужчинами и гетеросексуальными женщинами. Это исследование связало установленную область мозга с половым диморфизмом с гетеро- и гомосексуальным поведением у мужчин. Последующее исследование установило, что размер INAH3 у гомосексуальных мужчин находится между размером INAH3 у гетеросексуальных мужчин и гетеросексуальных женщин. Также было установлено, что меньший размер INAH3 у гомосексуальных мужчин по сравнению с гетеросексуальными обусловлен более высокой плотностью упаковки нейронов (количество нейронов на кубический миллиметр) в INAH3 у гомосексуальных мужчин, при этом нет различий в количестве или площади поперечного сечения нейронов в INAH3 у гомосексуальных и гетеросексуальных мужчин. Также было обнаружено, что ВИЧ-инфекция не влияет на размер INAH3, то есть ВИЧ-инфекция не может объяснить наблюдаемую разницу в объеме INAH3 между гомосексуальными и гетеросексуальными мужчинами. Эти результаты лишь частично подтверждают гипотезу ЛеВэя о том, что у гомосексуальных мужчин есть "гипоталамус, похожий на женский", учитывая, что INAH3 был меньше у гомосексуальных мужчин и имел промежуточный размер между размером INAH3 у гетеросексуальных мужчин и гетеросексуальных женщин. Кроме того, супрахиазматическое ядро (SCN) гомосексуальных мужчин больше, чем SCN гетеросексуальных мужчин и женщин; объем и количество нейронов SCN вдвое больше у гомосексуальных мужчин, чем у гетеросексуальных мужчин. Эти области гипоталамуса еще не были изучены у гомосексуальных женщин, бисексуальных мужчин и женщин. В итоге, некоторые современные исследователи серьезно сомневаются в гипотезе ЛеВэя о том, что у гомосексуальных мужчин есть "женский гипоталамус" и что ключевым механизмом дифференцирования "мужского мозга от изначально женского мозга" является эпигенетическое влияние тестостерона в период пренатального развития.

NELL2

NELL2 – это тканеспецифический белок в нервной системе. Он содержит домен, подобный повторяющимся фрагментам EGF (эпидермального фактора роста), и экспрессия его гена регулируется эстрогеном. Также известно, что NELL2 играет нейропротекторную роль в отношении нейронов гиппокампа крыс. При блокировании синтеза NELL2 посредством интрацеребровентрикулярной инъекции антисмыслового (AS) олигодезоксинуклеотида NELL2 (ODN) в мозг новорожденных самцов крыс (с 0 по 5 послеродовые дни) наблюдается уменьшение размера SDN POA. Поскольку объем SDN связан с уровнем тестостерона, вполне вероятно, что этот объем в конечном итоге обусловлен нейропротекторным эффектом эстрадиола, который образуется из тестостерона под действием ароматазы. Следовательно, тот факт, что блокировка NELL2 уменьшает размер SDN POA, позволяет предположить, что он, вероятно, оказывает нейропротекторное действие на SDN POA.

Соматостатин

Половая специфичность транскрипции гена соматостатина совпадает с формированием половых различий в SDN POA. Отмечается, что мРНК соматостатина обнаруживается в SDN POA как у самцов, так и у самок. С 8-го по 35-й день после рождения площадь мРНК соматостатина-положительных клеток была значительно больше у самцов, чем у самок, при этом самцы достигают максимального размера этой области на 15-й день, после чего она уменьшается, в то время как у самок изменений не наблюдается. В конечном итоге экспрессия мРНК соматостатина не различается между полами. Возможно, соматостатин играет роль в эстрогенозависимой организации SDN POA.

Фенитротион

Фенитротион – это органофосфат, который может влиять на развитие репродуктивной системы самцов крыс. Обработка самцов крыс фенитротионом вызывает регрессию веса органов, зависимых от андрогенов, поскольку фенитротион является мощным конкурентным антагонистом андрогенных рецепторов. Его влияние на SDN POA различается у самцов и самок крыс. У самцов крыс пренатальное воздействие фенитротиона вызывает значительное увеличение объема SDN POA, в то время как у самок крыс пренатальное воздействие фенитротиона вызывает значительное уменьшение объема SDN POA. Одно из возможных объяснений заключается в том, что фенитротион может изменять активность ароматазы, что, в свою очередь, влияет на уровень эстрогенов, образующихся из андрогенов, и, в конечном итоге, на объем SDN POA.

Диэтилстильбестрол (DES)

Диэтилстильбестрол (DES) — это синтетический нестероидный эстроген, который широко использовался для предотвращения угрозы выкидыша. DES также оказывает влияние на развитие репродуктивной системы. Низкая доза DES оказывает ингибирующее действие на концентрацию тестостерона в плазме крови у самцов крыс, одновременно способствуя созреванию фолликулов у самок крыс. Были проведены эксперименты для изучения влияния DES на объем SDN POA. Показано, что обработка DES изменяет объем SDN POA у самок, увеличивая его и приводя к большему объему SDN по сравнению с необработанными самками. Однако низкая доза DES не изменяет объем SDN POA у самцов крыс.

Морфин

Морфин также может изменять активность в половых диморфных областях мозга. Пренатальное воздействие морфина повышает копулятивное поведение у самцов крыс и снижает эстральное поведение у самок крыс.

Другие полово диморфные области мозга

Вентромедиальное ядро гипоталамуса (ВМН) долгое время считалось ядром, проявляющим половой диморфизм. Это важная область для регуляции сексуального поведения у самок грызунов. Нейроны ВМН обладают значительной функциональной и структурной пластичностью, зависящей от эстрогена. Синаптическая организация ВМН характеризуется половым диморфизмом. У самок в ВМН больше дендритных химических синапсов, а у самцов – соматических синапсов. Кроме того, размер постсинаптической плотности аксоспинозных и аксосоматических синапсов также проявляет половой диморфизм: у самцов он больше, чем у самок. Эстроген играет важную роль в модуляции полового диморфизма синаптических связей ВМН. Уровень эстрадиола высок у крыс в стадии проэструса и снижается в стадии диэструса. Объем тел клеток в ВМН у крыс в стадии проэструса и у самцов крыс больше, чем у крыс в стадии диэструса. Более того, у крыс в стадии проэструса наблюдается значительно более высокая плотность синапсов в ВМН, чем у крыс в стадии диэструса. Помимо этого, гамма-аминомасляная кислота играет роль в развитии ВМН, в том числе в половой дифференцировке.