Гормон роста: структура, функции и применение.

Введение

Пептидный гормон, стимулирующий рост. Гормон роста (GH) или соматотропин, также известный как гормон роста человека (hGH или HGH) в его человеческой форме, является пептидным гормоном, который стимулирует рост, размножение клеток и регенерацию клеток у людей и других животных. Таким образом, он играет важную роль в развитии человека. ГГ также стимулирует выработку инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и повышает концентрацию глюкозы и свободных жирных кислот. Это тип митогена, специфичный только к рецепторам на определенных типах клеток. ГГ представляет собой полипептид из 191 аминокислоты, синтезируемый, хранящийся и секретируемый соматотропными клетками в латеральных крыльях передней доли гипофиза. Рекомбинантная форма HGH, называемая соматропином (INN), используется в качестве лекарственного средства для лечения нарушений роста у детей и дефицита гормона роста у взрослых. В Соединенных Штатах он доступен только по рецепту лицензированного медицинского работника в аптеках. В последние годы в США некоторые медицинские работники назначают гормон роста пожилым людям для повышения жизненного тонуса. Хотя это и законно, эффективность и безопасность такого применения HGH не были проверены в клинических испытаниях. Многие функции HGH остаются неизвестными. В качестве анаболического средства HGH используется спортсменами как минимум с 1982 года и запрещен МОК и NCAA. Традиционный анализ мочи не позволяет выявить допинг HGH, поэтому запрет не был введен до начала 2000-х годов, когда начали разрабатываться анализы крови, способные различать естественный и искусственный HGH. Анализы крови, проведенные ВАДА на Олимпийских играх 2004 года в Афинах, Греция, были в основном направлены на выявление HGH и в научной литературе обозначаются как rhGH. С момента своего появления в 1992 году Humatrope является запрещенным допингом в спорте и в этом контексте упоминается как HGH. Термин "гормон роста" был ошибочно использован для обозначения анаболических половых гормонов в европейском споре о говяжьих гормонах, который изначально ограничивал использование эстрадиола, прогестерона, тестостерона, зеранола, ацетата меленгестрола и ацетата тренболона.

Peptide hormone, that stimulates growth

Growth hormone (GH) or somatotropin, also known as human growth hormone (hGH or HGH) in its human form, is a peptide hormone that stimulates growth, cell reproduction, and cell regeneration in humans and other animals. It is thus important in human development. GH also stimulates production of Insulin like growth factor 1 (IGF 1) and increases the concentration of glucose and free fatty acids. It is a type of mitogen which is specific only to the receptors on certain types of cells. GH is a 191 amino acid, single chain polypeptide that is synthesized, stored and secreted by somatotropic cells within the lateral wings of the anterior pituitary gland. A recombinant form of HGH called somatropin (INN) is used as a prescription drug to treat children's growth disorders and adult growth hormone deficiency. In the United States, it is only available legally from pharmacies by prescription from a licensed health care provider. In recent years in the United States, some health care providers are prescribing growth hormone in the elderly to increase vitality. While legal, the efficacy and safety of this use for HGH has not been tested in a clinical trial. Many of the functions of HGH remain unknown. In its role as an anabolic agent, HGH has been used by competitors in sports since at least 1982 and has been banned by the IOC and NCAA. Traditional urine analysis does not detect doping with HGH, so the ban was not enforced until the early 2000s, when blood tests that could distinguish between natural and artificial HGH were starting to be developed. Blood tests conducted by WADA at the 2004 Olympic Games in Athens, Greece, targeted primarily HGH. and is properly abbreviated rhGH in the scientific literature. Since its introduction in 1992, Humatrope has been a banned sports doping agent and in this context is referred to as HGH. The term growth hormone has been incorrectly applied to refer to anabolic sex hormones in the European beef hormone controversy, which initially restricts the use of estradiol, progesterone, testosterone, zeranol, melengestrol acetate and trenbolone acetate.

Ген

Гены гормона роста человека, известные как гормон роста 1 (соматотропин; гормон роста гипофиза) и гормон роста 2 (плацентарный гормон роста; вариант гормона роста), локализованы в области q22-24 хромосомы 17 и тесно связаны с генами хорионического соматомаммотропина человека (также известного как плацентарный лактоген). Гормон роста (ГР), хорионический соматомаммотропин человека и пролактин принадлежат к группе гомологичных гормонов, обладающих стимулирующей рост и лактогенной активностью.

Структура

Основная изоформа гормона роста человека – это белок, состоящий из 191 аминокислоты, с молекулярной массой 22 124 дальтон. Его структура включает четыре альфа-спирали, необходимые для функционального взаимодействия с рецептором гормона роста (ГР). По всей видимости, по структуре гормон роста эволюционно гомологичен пролактину и хорионическому соматомаммотропину. Несмотря на выраженное структурное сходство между гормоном роста различных видов, значительное влияние на рецептор гормона роста человека оказывают только человеческий гормон роста и гормон роста приматов Старого Света. В гипофизе существует несколько молекулярных изоформ ГР, которые высвобождаются в кровь. В частности, вариант молекулярной массой около 20 кДа, образующийся в результате альтернативного сплайсинга, присутствует в относительно постоянном соотношении 1:9, а недавно также было обнаружено дополнительное присутствие варианта ~23-24 кДа в состоянии после физической нагрузки в более высоких пропорциях. Этот вариант пока не идентифицирован, но предполагается, что он соответствует 22 кДа гликозилированному варианту с молекулярной массой 23 кДа, обнаруженному в гипофизе. Кроме того, эти варианты циркулируют частично связанными с белком, связывающим гормон роста (GHBP), который является усечённой частью рецептора гормона роста, и кислотолабильной субъединицей (ALS).

Биохимия

У гормона роста короткий биологический период полувыведения, составляющий около 10–20 минут.

Избыток

Наиболее распространенным заболеванием, связанным с избытком гормона роста (ГР), является опухоль гипофиза, состоящая из соматотрофных клеток передней доли гипофиза. Эти соматотрофные аденомы доброкачественные и медленно растут, постепенно вырабатывая все большее количество ГР. В течение многих лет основными клиническими проявлениями является избыток гормона роста. Со временем аденома может достичь размеров, достаточных для вызывания головных болей, нарушения зрения из-за давления на зрительные нервы или дефицита других гормонов гипофиза вследствие смещения. Длительный избыток ГР приводит к утолщению костей челюсти, пальцев рук и ног, что проявляется тяжестью в челюсти и увеличением размеров пальцев, известным как акромегалия. Сопутствующие проблемы могут включать повышенное потоотделение, сдавление нервов (например, синдром запястного канала), мышечную слабость, избыток глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), инсулинорезистентность или даже редкую форму сахарного диабета 2 типа, а также снижение сексуальной функции. Опухоли, секретирующие ГР, обычно диагностируются в пятом десятилетии жизни. Возникновение таких опухолей в детском возрасте крайне редко, но при этом избыток ГР может вызывать чрезмерный рост, традиционно называемый гипофизарным гигантизмом. Хирургическое удаление является стандартным методом лечения опухолей, продуцирующих ГР. В некоторых случаях для уменьшения опухоли или блокирования ее функции может применяться точечная лучевая терапия или антагонист ГР, такой как пегвизомант. Другие препараты, такие как октреотид (агонист соматостатина) и бромокриптин (агонист дофамина), могут использоваться для подавления секреции ГР, поскольку как соматостатин, так и дофамин оказывают негативное ингибирующее действие на высвобождение ГРГ-опосредованного ГР из передней доли гипофиза.

Недостаток

Последствия дефицита гормона роста (ГР) варьируются в зависимости от возраста, в котором они проявляются. Изменения уровня соматомедина могут приводить к дефициту гормона роста посредством двух известных механизмов: невосприимчивости тканей к соматомедину или недостаточной продукции соматомедина печенью. Основными проявлениями дефицита ГР у детей являются замедление роста, низкий рост и задержка полового созревания. У взрослых изменения уровня соматомедина способствуют усилению активности остеокластов, что приводит к ослаблению костей и повышает риск патологических переломов и остеопороза. Другие причины дефицита ГР у взрослых включают сохраняющуюся проблему из детства, структурные поражения или травмы, и крайне редко – идиопатический ГГД. Несмотря на то, что терапия замещения гормоном роста рассматривается как метод лечения депрессии, вызванной дефицитом ГР, долгосрочные эффекты такой терапии остаются неизвестными. Гормон роста у людей, по-видимому, улучшает когнитивные функции и может быть полезен в лечении пациентов с когнитивными нарушениями, обусловленными дефицитом ГР.

Другие разрешенные виды использования

Гормон роста может использоваться для лечения состояний, вызывающих низкорослость, но не связанных с дефицитом гормона роста. Однако результаты не столь выражены, как при низкорослости, обусловленной исключительно дефицитом гормона роста. Примерами других причин низкорослости, часто лечимых с помощью гормона роста, являются синдром Тернера, задержка роста, вторичная по хронической болезни почек у детей, синдром Прадера-Вилли, внутриутробная задержка роста и тяжелая идиопатическая низкорослость. Для достижения значительного ускорения роста при этих состояниях требуются более высокие ("фармакологические") дозы, приводящие к уровням в крови, значительно превышающим нормальные ("физиологические"). Одна из форм рекомбинантного гормона роста также одобрена FDA для поддержания мышечной массы при кахексии, вызванной СПИДом.

Не указанное в этикетке

Нелегальное назначение гормона роста (ГГ) является спорным и может быть незаконным. Утверждения о применении ГГ в качестве средства борьбы со старением восходят к 1990 году, когда в журнале New England Journal of Medicine было опубликовано исследование, в котором ГГ использовался для лечения 12 мужчин старше 60 лет. По завершении исследования у всех мужчин наблюдалось статистически значимое увеличение мышечной массы и минеральной плотности костей, в то время как в контрольной группе таких изменений не было. Авторы исследования отметили, что эти улучшения были противоположны тем изменениям, которые обычно происходят в течение 10–20 лет старения. Несмотря на то, что авторы ни разу не утверждали, что ГГ обратил процесс старения вспять, их результаты были неверно истолкованы как указание на то, что ГГ является эффективным антивозрастным средством. Это привело к тому, что такие организации, как противоречивая Американская академия антивозрастной медицины, стали продвигать использование этого гормона как "антивозрастного агента". Мета-анализ клинических исследований по данной теме, опубликованный в начале 2007 года в Медицинской школе Стэнфордского университета, показал, что применение ГГ у здоровых пожилых пациентов приводило к увеличению мышечной массы примерно на 2 кг и снижению жировой массы на ту же величину. Управление по борьбе с наркотиками Министерства юстиции США считает нелегальное назначение ГГ незаконным и основным каналом незаконного распространения ГГ. Авторы комментариев, опубликованных в журнале Американской медицинской ассоциации в 2005 году, полагают, что назначение ГГ вне утвержденных показаний может рассматриваться как незаконное. Некоторые статьи в популярных СМИ, критикующие фармацевтическую промышленность за продвижение лекарств для несанкционированного использования (в связи с опасениями по поводу нарушения этики), содержат резкие высказывания о том, могут ли врачи назначать ГГ вне утвержденных показаний: "В отличие от других лекарств, отпускаемых по рецепту, ГГ может быть назначен только для конкретных целей. В США продажа препарата ограничена законом для лечения редкого дефекта роста у детей и нескольких редких заболеваний, таких как синдром короткой кишки или синдром Прадера-Вилли, врожденное заболевание, вызывающее снижение мышечного тонуса и недостаток гормонов в половых железах". В то же время клиники антивозрастной медицины, где врачи назначают, вводят и продают ГГ, являются прибыльным бизнесом. В статье 2012 года в журнале Vanity Fair, на вопрос о том, почему количество рецептов на ГГ значительно превышает предполагаемое число взрослых пациентов с дефицитом ГГ, Драгос Роман, возглавляющий группу FDA, занимающуюся рассмотрением лекарственных средств в области эндокринологии, ответил: "FDA не регулирует несанкционированное использование ГГ. Иногда оно оправдано, а иногда – нет". Одно исследование взрослых, получавших в детстве заместительную терапию гормоном роста, полученным из трупных тканей (который больше не используется во всем мире с 1985 года), показало незначительное увеличение заболеваемости раком толстой кишки и раком предстательной железы, однако связь с лечением ГГ не была установлена.

Off label prescription of HGH is controversial and may be illegal. Claims for GH as an anti aging treatment date back to 1990 when the New England Journal of Medicine published a study wherein GH was used to treat 12 men over 60. At the conclusion of the study, all the men showed statistically significant increases in lean body mass and bone mineral density, while the control group did not. The authors of the study noted that these improvements were the opposite of the changes that would normally occur over a 10 to 20 year aging period. Despite the fact the authors at no time claimed that GH had reversed the aging process itself, their results were misinterpreted as indicating that GH is an effective anti aging agent. This has led to organizations such as the controversial American Academy of Anti Aging Medicine promoting the use of this hormone as an "anti aging agent". A Stanford University School of Medicine meta analysis of clinical studies on the subject published in early 2007 showed that the application of GH on healthy elderly patients increased muscle by about 2 kg and decreased body fat by the same amount. The Drug Enforcement Administration of the US Department of Justice considers off label prescribing of HGH to be illegal, and to be a key path for illicit distribution of HGH. the authors of a commentary article published in the Journal of the American Medical Association in 2005, as meaning that prescribing HGH off label may be considered illegal. And some articles in the popular press, such as those criticizing the pharmaceutical industry for marketing drugs for off label use (with concern of ethics violations) have made strong statements about whether doctors can prescribe HGH off label: "Unlike other prescription drugs, HGH may be prescribed only for specific uses. U. S. sales are limited by law to treat a rare growth defect in children and a handful of uncommon conditions like short bowel syndrome or Prader Willi syndrome, a congenital disease that causes reduced muscle tone and a lack of hormones in sex glands." At the same time, anti aging clinics where doctors prescribe, administer, and sell HGH to people are big business. In a 2012 article in Vanity Fair, when asked how HGH prescriptions far exceed the number of adult patients estimated to have HGH deficiency, Dragos Roman, who leads a team at the FDA that reviews drugs in endocrinology, said "The F. D. A. doesn't regulate off label uses of H. G. H. Sometimes it's used appropriately. Sometimes it's not." One survey of adults that had been treated with replacement cadaver GH (which has not been used anywhere in the world since 1985) during childhood showed a mildly increased incidence of colon cancer and prostate cancer, but linkage with the GH treatment was not established.

Повышение эффективности

Первым описанием использования ГР в качестве допингового средства стала книга Дэна Дюшейна «Подпольный справочник по стероидам», появившаяся в Калифорнии в 1982 году; неизвестно, где и когда ГР был впервые использован таким образом. Спортсмены во многих видах спорта использовали гормон роста человека в попытке улучшить свои спортивные результаты. Некоторые недавние исследования не смогли подтвердить заявления о том, что гормон роста человека может повысить спортивные результаты профессиональных спортсменов-мужчин. Многие спортивные организации запрещают использование ГР и применяют санкции к спортсменам, уличенным в его применении. Однако, поскольку ГР является мощным эндогенным белком, выявление допинга с его использованием крайне затруднительно. В Соединенных Штатах ГР доступен легально только по рецепту врача.

Диетические добавки

Чтобы извлечь выгоду из идеи о том, что гормон роста (ГГ) может быть полезен в борьбе со старением, компании, продающие диетические добавки, создают веб-сайты, на которых предлагаются продукты, связанные с ГГ в рекламных текстах, с названиями, звучащими как медицинские, и описываемые как "стимуляторы ГГ". Типичные ингредиенты включают аминокислоты, минералы, витамины и/или растительные экстракты, комбинация которых, как утверждается, стимулирует организм к выработке большего количества ГГ, что приводит к положительным эффектам. В Соединенных Штатах, поскольку эти продукты продаются как диетические добавки, они не могут содержать сам гормон роста, который является лекарственным средством. Кроме того, в соответствии с законодательством США, продукты, продаваемые как диетические добавки, не могут содержать утверждений о том, что добавка лечит или предотвращает какое-либо заболевание или состояние, а рекламные материалы должны содержать заявление о том, что заявления об эффективности для здоровья не одобрены FDA. Федеральная торговая комиссия (FTC) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) обеспечивают соблюдение закона, когда им становятся известны нарушения.

Сельское хозяйство

В Соединенных Штатах законно применять бычий гормон роста (ГР) для увеличения надоев у молочных коров, а также законно использовать его при откорме коров на мясо; подробнее см. статью о бычьем соматотропине, кормлении крупного рогатого скота, молочном животноводстве и спорах вокруг гормонов роста в говядине. Использование гормона роста в птицеводстве в Соединенных Штатах запрещено. Аналогично, мясо курицы, поступающее в продажу в Австралии, не содержит добавленных гормонов. Ряд компаний пытался получить одобрение FDA на версию гормона роста для свиней (свиной соматотропин), но все заявки были отозваны.

История разработки лекарственного средства

Genentech первым применил рекомбинантный гормон роста человека для терапии, который был одобрен FDA в 1985 году. До его производства с использованием технологии рекомбинантной ДНК, гормон роста, применяемый для лечения дефицита, извлекался из гипофизов трупов. Попытки создать полностью синтетический гормон роста человека оказались безуспешными. Ограниченные запасы HGH привели к тому, что терапия HGH была ограничена лечением идиопатического низкорослости. В конце 1950-х годов Джоном С. Беком и его коллегами в Монреале были проведены весьма ограниченные клинические исследования гормона роста, полученного из обезьяны Старого Света – макаки-резуса. Исследование, опубликованное в 1957 году, проводилось на "13-летнем мальчике с хорошо задокументированным гипопитуитаризмом, вторичным по отношению к краниофарингиоме", и показало следующее: "Гормон роста человека и обезьяны привел к значительному усилению удержания азота (и) наблюдалось удержание калия, фосфора, кальция и натрия. В обеих группах отмечался набор веса. В течение обоих периодов введения гормона роста наблюдалось значительное увеличение экскреции альдостерона с мочой. Это было наиболее выражено при использовании гормона роста человека. Нарушение кривой толерантности к глюкозе было выявлено через 10 дней после введения гормона роста человека. Изменений в толерантности к глюкозе на пятый день введения гормона роста обезьяны не наблюдалось". В 1985 году были выявлены необычные случаи болезни Крейтцфельдта-Якоба у людей, которым десять-пятнадцать лет назад был введен HGH, полученный из трупов. Исходя из предположения, что инфекционные прионы, вызывающие заболевание, были переданы вместе с HGH, полученным из трупов, препарат, полученный из трупов, был изъят с рынка. Форма пролонгированного высвобождения гормона роста Nutropin Depot (Genentech и Alkermes) была одобрена FDA в 1999 году, что позволило сократить количество инъекций (каждые 2 или 4 недели вместо ежедневных); однако, Genentech/Alkermes прекратили производство препарата в 2004 году по финансовым причинам (производство Nutropin Depot требовало значительно больше ресурсов, чем производство остальной линейки Nutropin).

Genentech pioneered the use of recombinant human growth hormone for human therapy, which was approved by the FDA in 1985. Prior to its production by recombinant DNA technology, growth hormone used to treat deficiencies was extracted from the pituitary glands of cadavers. Attempts to create a wholly synthetic HGH failed. Limited supplies of HGH resulted in the restriction of HGH therapy to the treatment of idiopathic short stature. Very limited clinical studies of growth hormone derived from an Old World monkey, the rhesus macaque, were conducted by John C. Beck and colleagues in Montreal, in the late 1950s. The study published in 1957, which was conducted on "a 13 year old male with well documented hypopituitarism secondary to a crainiophyaryngioma," found that: "Human and monkey growth hormone resulted in a significant enhancement of nitrogen storage (and) there was a retention of potassium, phosphorus, calcium, and sodium. There was a gain in body weight during both periods. There was a significant increase in urinary excretion of aldosterone during both periods of administration of growth hormone. This was most marked with the human growth hormone. Impairment of the glucose tolerance curve was evident after 10 days of administration of the human growth hormone. No change in glucose tolerance was demonstrable on the fifth day of administration of monkey growth hormone." In 1985, unusual cases of Creutzfeldt–Jakob disease were found in individuals that had received cadaver derived HGH ten to fifteen years previously. Based on the assumption that infectious prions causing the disease were transferred along with the cadaver derived HGH, cadaver derived HGH was removed from the market. A sustained release form of growth hormone, Nutropin Depot (Genentech and Alkermes) was approved by the FDA in 1999, allowing for fewer injections (every 2 or 4 weeks instead of daily); however, the product was discontinued by Genentech/Alkermes in 2004 for financial reasons (Nutropin Depot required significantly more resources to produce than the rest of the Nutropin line).