Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Горденин – это алкалоид класса фенетиламинов, который естественным образом содержится в различных растениях и получил свое название от одного из наиболее распространенных – ячменя (Hordeum spp.). Химически горденин является N-метилпроизводным N-метилтирамина и N,N-диметилпроизводным хорошо известного биогенного амина тирамина, из которого он биосинтезируется и с которым разделяет некоторые фармакологические свойства (см. ниже). По состоянию на сентябрь 2012 года горденин широко продается как ингредиент пищевых добавок, с заявлениями о том, что он является стимулятором центральной нервной системы и способен способствовать снижению веса за счет ускорения метаболизма. В экспериментах на животных, при введении достаточных доз парентерально (путем инъекции), горденин вызывает повышение артериального давления, а также другие нарушения в работе сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной систем. Эти эффекты обычно не воспроизводятся при пероральном введении препарата животным, и практически не опубликовано научных отчетов о воздействии горденина на человека.
Hordenine is an alkaloid of the phenethylamine class that occurs naturally in a variety of plants, taking its name from one of the most common, barley (Hordeum species). Chemically, hordenine is the N methyl derivative of N methyltyramine, and the N,N dimethyl derivative of the well known biogenic amine tyramine, from which it is biosynthetically derived and with which it shares some pharmacological properties (see below). as of September 2012, hordenine is widely sold as an ingredient of nutritional supplements, with the claims that it is a stimulant of the central nervous system, and has the ability to promote weight loss by enhancing metabolism. In experimental animals, given sufficiently large doses parenterally (by injection), hordenine does produce an increase in blood pressure, as well as other disturbances of the cardiovascular, respiratory, and nervous systems. These effects are generally not reproduced by oral administration of the drug in test animals, and virtually no scientific reports of the effects of hordenine in human beings have been published.
Возникновение
Первый отчет об изоляции из природного источника соединения, которое теперь известно как горденин, был сделан Артуром Хефтером в 1894 году, который извлек этот алкалоид из кактуса *Anhalonium fissuratus* (теперь переклассифицированный как *Ariocarpus fissuratus*), назвав его "анхалином". Двенадцать лет спустя Э. Леже независимо выделил алкалоид, который он назвал горденином, из семян прорастающего ячменя (*Hordeum vulgare*). Эрнст Спет впоследствии показал, что эти алкалоиды идентичны, и предложил правильную молекулярную структуру для этого вещества, для которого в конечном итоге было сохранено название "горденин". Горденин присутствует в довольно широком диапазоне растений, особенно среди кактусов, но также был обнаружен в некоторых водорослях и грибах. Он встречается в злаках и содержится в значительно высоких концентрациях в рассаде таких зерновых культур, как ячмень (*Hordeum vulgare*) (около 0,2%, или 2000 мкг/г), просо (*Panicum miliaceum*) (около 0,2%) и сорго (*Sorghum vulgare*) (около 0,1%). Поскольку ячмень, в процессе превращения в солод, широко используется в производстве пива, несколько групп исследователей изучали пиво и солод на наличие горденина. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, Пучарен сообщил, что пиво содержит ~12–24 мг/л, сусло содержит около 11–13 мг/л, а солод содержит около 67 мкг/г горденина. Содержание горденина в различных солодах и солодовых фракциях было тщательно изучено самим Пучарёном, который также предоставил хороший обзор соответствующей литературы до 1983 года. Уровень горденина в непророщенном ячмене пренебрежимо мал, но возрастает по мере прорастания (первой части процесса "соловки"). Поэтому при сравнении литературных данных о концентрации горденина в "ячмене" или ячменном "солоде" следует учитывать возраст и части растения, подвергаемые анализу: значение около 2000 мкг/г, указанное в обзоре Смита,
The first report of the isolation from a natural source of the compound which is now known as hordenine was made by Arthur Heffter in 1894, who extracted this alkaloid from the cactus Anhalonium fissuratus (now reclassified as Ariocarpus fissuratus), naming it "anhalin". Twelve years later, E. Léger independently isolated an alkaloid which he named hordenine from germinated barley (Hordeum vulgare) seeds. Ernst Späth subsequently showed that these alkaloids were identical and proposed the correct molecular structure for this substance, for which the name "hordenine" was ultimately retained. Hordenine is present in a fairly wide range of plants, notably amongst the cacti, but has also been detected in some algae and fungi. It occurs in grasses, and is found at significantly high concentrations in the seedlings of cereals such as barley (Hordeum vulgare) (about 0.2%, or 2000 μg/g), proso millet (Panicum miliaceum) (about 0.2%), and sorghum (Sorghum vulgare) (about 0.1%). Since barley, via its conversion to malt, is used extensively in the production of beer, beer and malt have been examined by several groups of investigators for the presence of hordenine. Citing a 1965 study by McFarlane, Poocharoen reported that beer contained ~ 12–24 mg/L, wort contained about 11–13 mg/L, and malt contained about 67 μg/g of hordenine. The hordenine content of various malts and malt fractions was extensively studied by Poocharoen himself, who also provided a good coverage of related literature up to 1983. This researcher found a mean concentration of hordenine in raw barleyefn|The level of hordenine in ungerminated barley is negligible, but rises as germination (the first part of the "malting" process) proceeds. In comparing literature values for hordenine concentrations in "barley" or barley "malt", therefore, consideration should be made of the age and parts of the plant being analyzed: the figure of about 2,000 μg/g cited in the review by Smith,
Биосинтез
Горденин биосинтезируется путем последовательного N-метилирования тирамина, который сначала превращается в N-метилтирамин, а затем, в свою очередь, метилируется до горденина. Первый этап этой последовательности катализируется ферментом тирамин N-метилтрансфераза (тирамин метилфераза), однако неясно, отвечает ли тот же фермент за второе метилирование, которое приводит к образованию горденина.
Hordenine is biosynthesized by the stepwise N methylation of tyramine, which is first converted to N methyltyramine, and which, in turn is methylated to hordenine. The first step in this sequence is accomplished by the enzyme tyramine N methyltransferase (tyramine methylpherase), but if the same enzyme is responsible for the second methylation that actually produces hordenine is uncertain.
Основополагающее
Поскольку молекула горденина содержит как основную (аминную), так и кислотную (фенольную) функциональную группу, она является амфотерной. Очевидные (см. оригинальную статью для обсуждения) значения pKa для протонированного горденина составляют 9,78 (для фенольного H) и 10,02 (для аммониевого H). Распространенными солями являются горденина гидрохлорид, R NH3+Cl−, т. пл. 178 °C, и горденина сульфат, (R NH3+)2SO42−, т. пл. 211 °C. "Метилгорденин HCl", указанный в качестве ингредиента на этикетках некоторых биологически активных добавок, скорее всего, является просто горденина гидрохлоридом, поскольку "описание" "метилгорденина HCl", приводимое практически всеми поставщиками этого вещества оптом, соответствует описанию горденина гидрохлорида (или, возможно, самого горденина). Пять региоизомерных соединений соответствуют названию "метилгорденин HCl", если его интерпретировать в соответствии с правилами химической номенклатуры: α-метилгорденин, β-метилгорденин, 2-метилгорденин, 3-метилгорденин и 4 O-метилгорденин, каждый в форме своей HCl-соли; N-метилгорденин лучше известен как природный продукт кандицин, но исключен из рассмотрения, поскольку это четвертичная аммониевая соль, которая не может быть протонирована и, следовательно, не может образовывать гидрохлоридную соль.
Since the hordenine molecule contains both a basic (amine) and acidic (phenol) functional group, it is amphoteric. The apparent (see original article for discussion) pKas for protonated hordenine are 9.78 (phenolic H) and 10.02 (ammonium H). Common salts are hordenine hydrochloride, R NH3+Cl−, m. p. 178 °C, and hordenine sulfate, (R NH3+)2SO42−, m. p. 211 °C. The "methyl hordenine HCl" which is listed as an ingredient on the labels of some nutritional supplements is in all likelihood simply hordenine hydrochloride, since the "description" of "methyl hordenine HCl" given by virtually all bulk suppliers of this substance corresponds to that for hordenine hydrochloride (or possibly just hordenine). Five regioisomeric compounds would correspond to the name "methyl hordenine HCl", if it were interpreted according to the rules of chemical nomenclature: α methyl hordenine, β methyl hordenine, 2 methyl hordenine, 3 methyl hordenine, and 4 O methyl hordenine each in the form of its HCl salt; N methyl hordenine is better known as the natural product candicine, but is excluded from the possibilities because it is a quaternary ammonium salt that cannot be protonated, hence cannot form a hydrochloride salt.
Фармакология
Первое зафиксированное фармакологическое исследование горденина было проведено Хефтером, который также впервые выделил это вещество. Используя сульфатную соль (см. "Химия"), Хефтер ввёл подкожно 0,3 г кошке весом 2,8 кг (около 107 мг/кг) и не наблюдал никаких эффектов, кроме сильной рвоты; кошка вела себя нормально в течение 45 минут. Он также принял 100 мг внутрь, не испытывая каких-либо заметных эффектов. Однако было установлено, что алкалоид вызывает паралич нервной системы у лягушек. В последующей публикации Камю сообщил, что внутривенное (IV) введение собакам или кроликам нескольких сотен мг сульфата горденина приводило к повышению артериального давления и изменению ритма и силы сердечных сокращений, отметив также, что препарат не активен при пероральном применении. Сердечно-сосудистые и другие эффекты горденина были подробно рассмотрены Рейтшелем в 1937 году. Более поздние исследования были проведены Фрэнком и его коллегами, которые сообщили, что внутривенное введение лошадям 2 мг/кг горденина вызывало выраженную дыхательную недостаточность, увеличивало частоту дыхания на 250%, удваивало частоту сердечных сокращений и вызывало потоотделение без изменения базовой температуры тела или поведения. Все эффекты исчезли в течение 30 минут. Та же доза горденина, введенная перорально, не вызывала никаких эффектов, наблюдаемых после парентерального введения. В исследовании 1995 года Хапке и Стратман сообщили, что у собак и крыс горденин оказывал положительное инотропное действие на сердце (т.е. увеличивал силу сокращения), повышал систолическое и диастолическое артериальное давление и увеличивал объем периферического кровотока. Перистальтика кишечника была подавлена. Дополнительные эксперименты на изолированных тканях привели этих исследователей к выводу, что горденин является косвенно действующим адренергическим агентом, который проявляет свои фармакологические эффекты, высвобождая запасенный норэпинефрин (НЭ). Было обнаружено, что горденин является селективным субстратом для МАО В, выделенного из печени крысы, с Km = 479 мкМ и Vmax = 128 нМ/мг белка/ч. Он не дезаминировался MAO A из кишечного эпителия крысы. В отличие от тирамина, горденин не вызывал сокращения изолированных деферентных канальцев крысы, но концентрация препарата 25 мкМ усиливала его реакцию на субмаксимальные дозы НЭ и ингибировала его реакцию на тирамин. Однако реакция изолированных деферентных канальцев крысы, полученных от крыс, хронически получавших гуанетидин, на НЭ не изменялась под воздействием горденина. Исследователи пришли к выводу, что горденин действует как ингибитор обратного захвата НЭ в деферентных канальцах крысы. В исследовании влияния большого числа соединений на аминорецептор следа крысы (rTAR1), экспрессированный в клетках HEK 293, горденин в концентрации 1 мкМ обладал почти идентичной потенцией, как и та же концентрация β-фенилэтиламина в стимуляции продукции цАМФ через rTAR1. Потенция тирамина в этой рецепторной системе была немного выше, чем у горденина.
The first pharmacological study of hordenine to be recorded is that of Heffter, who was also the first to isolate it. Using the sulfate salt (see "Chemistry"), Heffter gave a subcutaneous dose of 0.3 g to a 2.8 kg cat (about 107 mg/kg), and observed no effects besides violent vomiting; the cat behaved normally within 45 mins. He also took a dose of 100 mg orally himself, without experiencing any observable effect. However, the alkaloid was observed to produce a paralysis of the nervous system in frogs. In a subsequent paper, Camus reported that the intravenous (IV) administration of some hundreds of mg of hordenine sulfate to dogs or rabbits caused an increase in blood pressure and changes in the rhythm and force of contraction of the heart, noting also that the drug was not orally active. The cardiovascular and other effects of hordenine were reviewed in detail by Reitschel, writing in 1937. More modern studies were carried out by Frank and coworkers, who reported that IV administration of 2 mg/kg of hordenine to horses produced substantial respiratory distress, increased the rate of respiration by 250%, doubled the heart rate, and caused sweating without changes in basal body temperature or behavior. All effects disappeared within 30 mins. The same dose of hordenine given orally did not produce any of the effects seen after parenteral administration. In a 1995 study, Hapke and Strathmann reported that in dogs and rats, hordenine produced a positive inotropic effect on the heart (i. e. increased the strength of contraction), increased systolic and diastolic blood pressure, and increased the volume of peripheral blood flow. Movements of the gut were inhibited. Additional experiments on isolated tissue lead these investigators to conclude that hordenine was an indirectly acting adrenergic agent that produced its pharmacological effects by releasing stored norepinephrine (NE). Hordenine was found to be a selective substrate for MAO B, from rat liver, with Km = 479 μM, and Vmax = 128 nM/mg protein/h. It was not deaminated by MAO A from rat intestinal epithelium. In contrast to tyramine, hordenine did not produce contraction of isolated rat vas deferens, but a 25 μM concentration of the drug did potentiate its response to submaximal doses of NE, and inhibited its response to tyramine. However, the response to NE of isolated vas deferens taken from rats chronically treated with guanethidine was not affected by hordenine. The investigators concluded that hordenine acted as an inhibitor of NE reuptake in rat vas deferens. In a study of the effects of a large number of compounds on a rat trace amine receptor (rTAR1) expressed in HEK 293 cells, hordenine, at a concentration of 1 μM, had almost identical potency to that of the same concentration of β phenethylamine in stimulating cAMP production through the rTAR1. The potency of tyramine in this receptor preparation was slightly higher than that of hordenine.
Токсикология
LD50 у мышей, при внутрибрюшинном (IP) введении: 299 мг/кг. Другие значения LD50, указанные в литературе: >100 мг/кг (мышь; IP), в виде HCl-соли: 113,5 мг/кг (мышь; путь введения не указан). Минимальная летальная доза (в виде сульфатной соли): 300 мг/кг (собака; IV); 2000 мг/кг (собака; перорально); 250 мг/кг (заяц; IV); 300 мг/кг (морская свинка; IV); 2000 мг/кг (морская свинка; подкожно); около 1000 мг/кг (крыса; подкожно). Хотя горденин способен реагировать с нитрозирующими агентами (например, ионом нитрита, NO2−), образуя канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA), и исследовался как возможный предшественник значительных количеств NDMA, которые ранее были обнаружены в пиве.
LD50 in mice, by intraperitoneal (IP) administration: 299 mg/kg. Other LD50 values given in the literature are: >100 mg/kg (mouse; IP), as HCl salt: 113.5 mg/kg (mouse; route of administration unspecified) Minimum lethal dose (as sulfate salt): 300 mg/kg (dog; IV); 2000 mg/kg (dog; oral); 250 mg/kg (rabbit; IV); 300 mg/kg (guinea pig; IV); 2000 mg/kg (guinea pig; subcutaneous); about 1000 mg/kg (rat; subcutaneous). Although hordenine is capable of reacting with nitrosating agents (e. g. nitrite ion, NO2−) to form the carcinogen N nitrosodimethylamine (NDMA), and was investigated as a possible precursor for the significant amounts of NDMA once found in beer,
Фармакокинетика
Фармакокинетика горденина изучалась у лошадей. После внутривенного введения препарата период полувыведения в α-фазе составил около 3 минут, а в β-фазе – около 35 минут, а также у гусениц Heliothis virescens и Heliothis subflexa; установленная концентрация горденина, снижающая продолжительность питания до 50% от контрольной, составила 0,4 М для H. virescens и 0,08 М для H. subflexa.
The pharmacokinetics of hordenine have been studied in horses. After IV administration of the drug, the α phase T1/2 was found to be about 3 mins., and the β phase T1/2 was about 35 mins. and to caterpillars of Heliothis virescens and Heliothis subflexa; the estimated concentration of hordenine that reduced feeding duration to 50% of control was 0.4M for H. virescens and 0.08M for H. subflexa.
Взаимодействие растений
Горденин обладает некоторыми свойствами, ингибирующими рост растений: Лю и Ловетт сообщили, что при концентрации 50 ppm он снижает длину корешка у проростков белой горчицы (Sinapis alba) примерно на 7%; добавление равного количества грамина значительно усиливает этот ингибирующий эффект.
Hordenine has some plant growth inhibiting properties: Liu and Lovett reported that, at a concentration of 50 ppm, it reduced the radicle length in seedlings of white mustard (Sinapis alba) by around 7%; admixture with an equal amount of gramine markedly enhanced this inhibitory effect.