Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Редкое заболевание
Rare disease
Дефицит фумаразы (или фумаровая ацидурия) — крайне редкое аутосомно-рецессивное метаболическое нарушение цикла Кребса, характеризующееся дефицитом фермента фумаратгидратазы, что приводит к накоплению фумаровой кислоты в моче и снижению уровня малата. К 1990 году во всем мире было известно лишь 13 случаев, после чего в сообществе в Аризоне, США, где исторически практиковалась близкородственная эндогамия, было зарегистрировано 20 случаев.
Fumarase deficiency (or fumaric aciduria) is an exceedingly rare autosomal recessive metabolic disorder in the Krebs cycle, characterized by a deficiency of the enzyme fumarate hydratase, which causes a buildup of fumaric acid in the urine and a deficiency of malate. Only 13 cases were known worldwide in 1990, after which a cluster of 20 cases was documented in a community in Arizona, US that has practiced successive endogamy.
Презентация
Дефицит фумаразы вызывает энцефалопатию, тяжелые интеллектуальные нарушения, необычные черты лица, пороки развития мозга и эпилептические припадки из-за аномально низкого уровня фумаразы в клетках. Первоначально это может проявляться многоводием при пренатальном ультразвуковом исследовании. У пострадавших новорожденных могут наблюдаться неспецифические признаки плохого аппетита и гипотонии. Лабораторные исследования у новорожденных могут выявить полицитемию, лейкопению или нейтропению. По мере взросления начинают проявляться неврологические дефициты в виде судорог, дистоний и тяжелой задержки развития.
Fumarase deficiency causes encephalopathy, severe intellectual disabilities, unusual facial features, brain malformation, and epileptic seizures due to an abnormally low amount of fumarase in cells. It can initially present with polyhydramnios on prenatal ultrasound. Affected neonates may demonstrate nonspecific signs of poor feeding and hypotonia. Laboratory findings in neonates may indicate polycythemia, leukopenia, or neutropenia. As they age, neurological deficits begin to manifest with seizures, dystonias, and severe developmental delay.
Патофизиология
Дефицит фумаразы вызывается мутацией в гене фумаратгидратазы (FH) у человека, кодирующем фермент, который преобразует фумарат в малат в митохондриях. Другие мутантные аллели гена FH, расположенные на 1-й хромосоме человека в позиции 1q42.1, вызывают множественные кожные и маточные лейомиомы, наследственный лейомиоматоз и рак почечных клеток. Дефицит фумаразы – одно из немногих известных нарушений цикла Кребса, или трикарбоновой кислоты, основного ферментативного пути клеточного аэробного дыхания. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому обычно для его проявления необходимо, чтобы пораженный индивидуум получил мутантный аллель от обоих родителей. Ряд детей, которым был поставлен этот диагноз, родились у родителей, являющихся двоюродными братьями и сестрами. Также заболевание может быть связано с унипарентальной изодисомией.
Fumarase deficiency is caused by a mutation in the fumarate hydratase (FH) gene in humans, which encodes the enzyme that converts fumarate to malate in the mitochondria. Other mutant alleles of the FH gene, located on human Chromosome 1 at position 1q42.1, cause multiple cutaneous and uterine leiomyomata, hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer. Fumarase deficiency is one of the few known deficiencies of the Krebs cycle or tricarboxylic acid cycle, the main enzymatic pathway of cellular aerobic respiration. The condition is an autosomal recessive disorder, and it is therefore usually necessary for an affected individual to receive the mutant allele from both parents. A number of children diagnosed with the disorder have been born to parents who were first cousins. It can also be associated with uniparental isodisomy.
Эпидемиология
Дефицит фумаразы – крайне редкое заболевание; до 1990 года во всем мире было диагностировано и идентифицировано всего 13 случаев. Впоследствии было зарегистрировано 20 случаев в городах-близнецах Колорадо-Сити (Аризона) и Хилдейл (Юта), которые ранее были известны как "Шорт-Крик" (или община Шорт-Крик). Эти два города вместе образуют общину из 10 000 членов Фундаменталистской Церкви Иисуса Христа Святых последних дней (FLDS), практикующих последовательную эндогамию, то есть браки внутри своей общины. Синдром, получивший неофициальное название "полигамный синдром Дауна", связывают с браками между двоюродными братьями и сестрами, однако в более широком смысле он обусловлен репродуктивной изоляцией общины, где 85% населения являются кровными родственниками Джона Й. Барлоу и/или Джозефа Смита Джессопа – сооснователей общины Шорт-Крик.
Fumarase deficiency is extremely rare – until around 1990 there had only been 13 diagnosed and identified cases worldwide. A cluster of 20 cases has since been documented in the twin towns of Colorado City, Arizona and Hildale, Utah, both of which were formerly known as "Short Creek" (or the Short Creek Community). The two towns combine to form a community of 10,000 members of the Fundamentalist Church of Jesus Christ of Latter Day Saints (FLDS) who have a history of practicing successive endogamy, or marriage within their own communities. Nicknamed "Polygamist's Down's", the syndrome has been blamed on cousin marriage, but in a larger sense is related to the reproductive isolation of a community among whom 85% are blood relatives of John Y. Barlow and/or Joseph Smith Jessop (the cofounders of the Short Creek Community).